ARTICULO DE ACTUALIZACION
¿Es la inmunidad causa o consecuencia de una miocardiopatía olvidada en el siglo XXI?René Padilla1, Michael Salamé1, Andrés Triana1
1 Médico cardiólogo. División Cardiología. Pabellón Inchauspe. Hospital General de Agudos “Dr. J. M. Ramos Mejía”. GCBA. Ciudad Autónoma de
Buenos Aires. República Argentina.
Basado en el Trabajo presentado en la Diplomatura Universitaria en Insuficiencia Cardíaca. Universidad Católica Argentina.
Correspondencia: Dr. René Padilla Jara.
E-mail: renepadillajara@gmail.com
Recibido: 10/01/2022
Aceptado: 21/07/2022
Resumen
La enfermedad de Chagas es causada por el parásito Trypanosoma cruzi, y se ha convertido en una parasitosis de gran
distribución en América Latina. Se calcula que la cantidad de infectados en la actualidad asciende a 15 millones de
personas, documentado en el año 2006 y que alrededor de 100 millones de habitantes de esta parte del mundo están
expuestos al riesgo de contraer dicha infección. Aproximadamente, el 30% de los infectados padecerán algún tipo
de afectación cardíaca en un período de entre 10 y 30 años desde el inicio de la enfermedad. La historia natural de la
enfermedad aún continúa en estudio, y si bien, en los últimos años se ha esclarecido quedan muchos interrogantes. Se
han desarrollado diversas hipótesis sobre cómo evoluciona al estadio de fibrosis y sustitución del tejido miocárdico.
Un tercio de los casos evolucionan a miocardiopatía crónica y enfermedad gastrointestinal. La infección se transmite
verticalmente y por donación de sangre/órganos y puede reactivarse con inmunosupresión. La identificación de casos
requiere programas de concientización y selección dirigidos a la población de riesgo (mujeres en edad reproductiva,
donantes, pacientes inmunocomprometidos).
En la actualidad, es conocido que sólo la actividad del parásito no es causa del daño histológico asociado en las
formas severas de la enfermedad, sino que es sólo un pilar. Por lo tanto, en esta actualización podemos concluir que
la autoinmunidad a través de los AAB-B1, tanto como los AAB-M2, juegan un rol importante como consecuencia de
la progresión de la enfermedad y que se deben continuar los estudio para seguir detectando la fisiopatología de esta
enfermedad y sus potenciales formas terapéuticas.
En esta actualización presentamos nuestra visión con respecto a la evolución de la enfermedad en los últimos años,
los avances en la fisiopatología y el papel de la inmunidad en la desarrollo de las formas de las mismas.
Palabras clave: Trypanosoma cruzi; Enfermedad de Chagas; Mecanismos fisiopatológicos; Cardiomiopatía
chagásica; Mecanismos inmunológicos; Receptores acoplados la proteína G; Autoanticuerpos adrenérgicos;
Anticuerpos antimuscarínicos.
Summary
Is immunity the cause or consequence of a neglected cardiomyopathy in the 21st century?:
A vision of Chagas disease
Chagas disease is caused by the Trypanosoma cruzi parasite, and has become a widely distributed parasitosis in Latin
America. It is estimated that the number of infected people currently amounts to 15 million people, documented in 2006
and that around 100 million inhabitants of this part of the world are exposed to the risk of contracting this infection.
Approximately 30% of those infected will suffer from some type of cardiac involvement in a period of between 10 and
30 years from the onset of the disease. The natural history of the disease is still under study, and although it has been clarified in recent years, many questions remain. Various hypotheses have been developed on how it evolves to the
stage of fibrosis and replacement of myocardial tissue. One third of cases progress to chronic cardiomyopathy and
gastrointestinal disease. The infection is transmitted vertically and by blood/organ donation and can be reactivated
with immunosuppression. The identification of cases requires awareness and selection programs aimed at the
population at risk (women of reproductive age, donors, immunocompromised patients).
Currently, it is known that parasite activity alone is not the cause of the associated histological damage in severe
forms of the disease, but is only a pillar. Therefore, in this update we can conclude that autoimmunity through
AAB-B1, as well as AAB-M2, play an important role as a consequence of the progression of the disease and that
studies should be continued to continue detecting the disease. pathophysiology of this disease and its potential
therapeutic forms.
In this update we present our vision regarding the evolution of the disease in recent years, advances in pathophysiology
and the role of immunity in the development of its forms.
Keywords: Trypanosoma cruzi; Chagas disease; Pathophysiological mechanisms; Chagasic cardiomyopathy;
Immunological mechanisms; G-protein coupled receptors; Adrenergic autoantibodies; Antimuscarinic antibodies
Resumo
A imunidade é a causa ou consequência de uma cardiomiopatia negligenciada no século XXI?:
Uma visão da doença de Chagas
A doença de Chagas é causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, e se tornou uma parasitose amplamente distribuída
na América Latina. Estima-se que o número de pessoas infectadas seja atualmente de 15 milhões de pessoas,
documentado em 2006 e que cerca de 100 milhões de habitantes desta parte do mundo estejam expostos ao risco de
contrair esta infecção. Aproximadamente 30% dos infectados sofrerão algum tipo de acometimento cardíaco em um
período entre 10 e 30 anos do início da doença. A história natural da doença ainda está em estudo e, embora tenha
sido esclarecida nos últimos anos, muitas dúvidas permanecem. Várias hipóteses foram desenvolvidas sobre como
evolui para o estágio de fibrose e substituição do tecido miocárdico. Um terço dos casos evolui para cardiomiopatia
crônica e doença gastrointestinal. A infecção é transmitida verticalmente e por doação de sangue/órgãos e pode ser
reativada com imunossupressão. A identificação de casos requer programas de conscientização e seleção voltados
para a população de risco (mulheres em idade reprodutiva, doadores, pacientes imunocomprometidos).
Atualmente, sabe-se que a atividade parasitária por si só não é a causa do dano histológico associado nas formas
graves da doença, mas é apenas um pilar. Portanto, nesta atualização podemos concluir que a autoimunidade
através de AAB-B1, assim como AAB-M2, desempenha um papel importante como consequência da progressão da
doença e que os estudos devem continuar para continuar detectando a doença. doença e suas potenciais formas
terapêuticas.
Nesta atualização apresentamos nossa visão sobre a evolução da doença nos últimos anos, os avanços na
fisiopatologia e o papel da imunidade no desenvolvimento de suas formas.
Palavras-chave: Trypanosoma cruzi; Doença de Chagas; Mecanismos fisiopatológicos; Cardiomiopatia chagásica; Mecanismos imunológicos; Receptores acoplados à proteína G; Autoanticorpos adrenérgicos; Anticorpos
antimuscarínicos
Introducción
La enfermedad de Chagas se ha convertido en una parasitosis
de gran distribución en América Latina. Se calcula
que la cantidad de infectados en la actualidad asciende
a 15 millones de personas, documentado en el año 2006
y que alrededor de 100 millones de habitantes de esta
parte del mundo están expuestos al riesgo de contraer
dicha infección1.
Aproximadamente, el 30% de los infectados padecerán
algún tipo de afectación cardíaca en un período de entre
10 y 30 años desde el inicio de la enfermedad. Se trata
de la cardiomiopatía más común en América Central y
del Sur con una incidencia y mortalidad anual de 40.000
y 12.500 individuos, respectivamente, convirtiéndola
de esta manera en la principal causa de muerte cardiovascular
en personas de entre 30 y 50 años en áreas
endémicas2-4.
La historia natural de la enfermedad aún continua en
estudio, y si bien, en los últimos años se ha esclarecido
quedan muchas interrogantes.
Se han desarrollado diversas hipótesis sobre cómo
evoluciona al estadio de fibrosis y sustitución del tejido
miocárdico1.
En las próximas páginas presentaremos nuestra visión
con respecto a la evolución de la enfermedad en los últimos
años, los avances en la fisiopatología y el papel de la
inmunidad en la desarrollo de las formas de las mismas4.
Materiales y métodos
Se efectuó una revisión bibliográfica exhaustiva con
recorte del universo de las miocardiopatías dilatadas,
focalizando el estudio en la enfermad de Chagas. Se
consultaron bases de datos electrónicos en PubMed,
Medline, Clinical trials y UpToDate; empleando las
siguientes palabras clave: “Miocardiopatia dilatada”,
“Enfermedad de Chagas”, “Autoinmunidad en enfermedad
de Chagas”, “Autoanticuerpos B2 en enfermedad
de Chagas”. También se realizó una búsqueda en
las publicaciones: Circulation, Journal of American
College of Cardiology, The New England Journal of
Medicine, The Lancet.
No hubo restricción de idioma. Se seleccionaron artículos
de interés de acuerdo con los objetivos propuestos.
El trabajo consta de tres secciones. En la primera, se
realizará un comentario sobre generalidades de la enfermedad,
ciclo del parásito, epidemiología, factores de
riesgo asociados, diagnóstico. En la segunda, abordará
la inmunidad en la enfermedad de Chagas y el rol de
los autoanticuerpos desde un punto de vista bioquímico
inicialmente hasta la última evidencia de su presencia
en esta patología. Culminando sobre la relación entre
la presencia de los autoanticuerpos como causa o consecuencia5.
Enfermedad de Chagas
Historia de la enfermedad
Hace más de 100 años, el Trypanosoma cruzi fue
identificado como agente causal de la enfermedad de
Chagas, se ha convertido en un problema social y de
Salud Publica en América Latina, siendo una enfermedad
olvidada en muchos países desarrollados. La mal
llamada “enfermedad de los pobres”6,7.
Es una zoonosis endémica en 21 países de Latinoamérica,
siendo Bolivia el país con mayor prevalencia. En
donde la ruta principal de transmisión es a través del
vector8 (Figura 1).
Figura 1. Transmisión de
la enfermedad
de Chagas por
el Trypanosoma
cruzi.
Organización
Panamericana
Mundial de la
Salud Programa
de control de la
enfermedad de
Chagas.
Modificado de
Pérez-Molina JA
y col21.
Ciclo de la enfermedad
El protozoario toma dos formas en el hombre. El tripomastigote,
flagelado, que no realiza mitosis en la
sangre, pero que transporta la infección a los diferentesórganos, y el amastigote, sin flagelo9.
El Trypanosoma cruzi es una especie heterogenia con
alta diversidad genética y fenotípica por los tejidos.
Circula entre el insecto ,Triatoma infestans y los mamíferos.
El mecanismo de transmisión puede ser congénito,
sanguínea y/o derivados de la misma10. En la Figura 2 se presenta el ciclo evolutivo vectorial de la infección
por Trypanosoma cruzi.
Figura 2. Ciclo evolutivo vectorial de la infección por Trypanosoma cruzi. Modificado de Pérez-Molina JA y col21.
Formas clínicas de la enfermedad
El curso clínico de la enfermedad usualmente compromete
una fase aguda y una fase crónica. La fase
aguda puede ocurrir en cualquier edad y suele ser
asintomática en la mayoría de los casos; sin embargo,
puede manifestarse con molestias como fiebre, astenia,
adinamia, inflamación en el sitio de inoculación. Suele
durar aproximadamente 4-8 semanas con descenso de
la parasitemia y resolución espontánea normalmente.
Posteriormente, sigue la llamada fase indeterminada en
donde no hay manifestación clínica y los niveles de parásitos
en sueros van descendiendo hasta ser indetectados
en donde el diagnóstico se realiza de manera indirecta
a través de serologías IgG sin evidencia de compromiso
clínico. Finalmente, entre un 30% a 40% evoluciona a
la fase crónica de la enfermedad con afectación gástrica
o cardíaca2 (Figura 3).
Figura 3. Características clínicas de la enfermedad de Chagas
crónica. Modificado de Pérez-Molina JA y col21.
Mecanismos fisiopatológicos de la
cardiomiopatía chagásica
Se han descripto cuatro posibles mecanismos patogénicos
principales para explicar el desarrollo de la cardiomiopatía
chagásica: disautonomía cardíaca, alteraciones
microvasculares, daño miocárdico dependiente
del parásito y lesión miocárdica inmunomediada9,10-17.
Disautonomía
Muchos estudios han demostrado el despoblamiento
neuronal y el daño ganglionar en el subepicardio de
pacientes con enfermedad de Chagas.
Si bien existe degeneración neuronal parasimpática en
otras afecciones inflamatorias (p. ej., enfermedad reumática)
y no inflamatorias (p. ej., fibrosis endomiocárdica,
cardiomiopatía dilatada idiopática), la reducción
neuronal parasimpática es más marcada en pacientes
con cardiomiopatía chagásica. Se ha postulado que este
proceso se produciría predominantemente en la fase
aguda de la enfermedad, mediante tres mecanismos
principales: parasitismo directo de neuronas, degeneración
por inflamación periganglionar y reacción
autoinmune antineuronal7.
En consistencia con la alteración morfológica descripta,
algunos estudios mostraron que los pacientes chagásicos
suelen ser privados de la acción inhibidora tónica
normalmente ejercida por el sistema parasimpático en
el nodo sinusal, y de la respuesta rápida con bradicardia
o taquicardia a los cambios transitorios en la presión
arterial o el retorno venoso. Sin este mecanismo, el corazón
chagásico depende más de cambios en el volumen
y forma de los ventrículos ante cambios transitorios
del retorno venoso o la poscarga ventricular, y esto se
produce a expensas de un mecanismo de reserva que
involucra dilatación ventricular y compromiso de la
fracción de eyección. Además, muestran mayor elevación
de la resistencia periférica y menor aumento del
gasto cardíaco frente al ejercicio isométrico. Por ende,
los pacientes chagásicos se enfrentan constantemente
a la adaptación a condiciones más estresantes, lo que
potencialmente conduce a un aumento de la poscarga
y a la dilatación cardíaca.
Esta disfunción autonómica puede ser detectada precozmente,
incluso antes de la disfunción ventricular, y en
todas las fases de la enfermedad, hecho que la distingue
de la disautonomía presente en la insuficiencia cardíaca
de diferentes etiologías, cuyo mecanismo se relaciona
con la activación neurohumoral y la desensibilización
de receptores adrenérgicos postsinápticos, y que puede
ser parcialmente revertida con tratamiento médico9,10,16.
Afectación microvascular
Una proporción significativa de pacientes chagásicos
presentan dolor precordial de características atípicas,
asociado en ocasiones a cambios en el ST-T u ondas
Q anormales10-12. Además, es común observar alteraciones
de la contractilidad segmentarias del ventrículo
izquierdo.
Sin embargo, los estudios angiográficos demuestran,
en una gran proporción de estos casos, ausencia de
enfermedad coronaria significativa a nivel epicárdico.
Se han realizado investigaciones utilizando cámara
gamma para detectar defectos de perfusión miocárdica.
Aunque no se encontraron defectos fijos de captación que reflejen fibrosis en los segmentos con trastornos
de la motilidad, se ha demostrado la presencia de
alteraciones en la captación reversibles compatibles
con isquemia inducida por estrés en algunos de estos
segmentos12.
En otro estudio, se evidenció la presencia de defectos
isquémicos reversibles a nivel de los segmentos apical
e inferior-posterior del ventrículo izquierdo, en pacientes
sin alteraciones segmentarias de la contractilidad.
Cabe destacar que en esas mismas regiones (apical e
inferior-posterior del ventrículo izquierdo) prevalecen
las alteraciones de la contractilidad en etapas avanzadas
de la cardiomiopatía chagásica. Esto sugiere que la
presencia de alteraciones de la perfusión a nivel microvascular
conducirían a la aparición de alteraciones
de la motilidad parietal12.
Estudios de necropsia de corazones chagásicos han
descripto la presencia de colapso difuso de arteriolas
intramurales con constricción del lumen atribuido a
proliferación de la íntima. Además, estudios de biopsias
han encontrado extensas áreas de capilares con
engrosamiento de la membrana basal. La presencia
de miocitolisis focal difusa y la posterior fibrosis intersticial
reparativa, encontrada en estos corazones,
serían producto de la vasodilatación y vasoconstricción
anormal de la microvasculatura ocasionada por las alteraciones
estructurales descriptas. Lesiones similares
se han observado en modelos experimentales de isquemia
y reperfusión, por lo que la continua aparición de
trastornos isquémicos transitorios de baja intensidad
y corta duración a lo largo de la enfermedad se han
postulado como mecanismo patogénico de la cardiomiopatía
chagásica10-23.
Daño miocárdico dependiente del parásito
La cardiomiopatía chagásica es una miocarditis; siendo
el proceso inflamatorio más acentuado en la fase aguda
de la enfermedad, pero continúa, aún de forma silente,
durante la fase indeterminada y la fase crónica, como
se ha demostrado en modelos experimentales y en
muestras de necropsia y biopsia1,24-30.
Existe evidencia de infección órgano-específica del
parásito que se traduce en expresión clínica de la enfermedad,
como lo demuestra la ausencia de material
genético de Trypanosoma cruzi en muestras cardíacas
de autopsia de pacientes seropositivos sin evidencia de
afectación cardíaca y la presencia constante de éste en
muestras de corazón de pacientes con cardiomiopatía
chagásica crónica24-27.
Por otro lado, en modelos experimentales de la enfermedad
de Chagas, se ha observado reducción de la
carga parasitaria mediante tratamiento específico, y
concomitante atenuación de la cardiomiopatía; mientras
que, en esos mismos modelos, el aumento de la carga
parasitaria exacerbó el curso de la cardiomiopatía.
Aunque el mecanismo exacto por el cual el parasitismo
causa daño a los tejidos no está del todo claro, la
agresión directa por el parásito y la respuesta inmune
dirigida a los tejidos colonizados es una causa probable
de inflamación18,26.
Mecanismos inmunológicos
Varias investigaciones han demostrado que la miocarditis
difusa con miocitolisis y posterior fibrosis tiene
características de una reacción de hipersensibilidad
retardada, con predominio de infiltrados inflamatorios
mononucleares.
Por otro lado, se han detectado autoanticuerpos específicos
para diversos antígenos expresados en células cardíacas,
nerviosas y de otros tejidos en pacientes con enfermedad
de Chagas, que han sido implicados en la producción
de deterioro autonómico y en la inducción de arritmias.
Además, existen anticuerpos de reacción cruzada entre
proteínas del Trypanosoma cruzi y de células humanas,
presentes en el suero de pacientes con Chagas crónico. En
este sentido, el hallazgo del mimetismo molecular entre la
miosina cardíaca y la proteína B13 del Trypanosoma cruzi indica que existiría una reactividad cruzada del receptor
de antígeno, causante de la autoinmunidad antimiosina en
la cardiomiopatía chagásica17,18.
Patogénesis de la miocardiopatía
Rol de la autoinmunidad
La historia de la inmunidad empezó a comienzo del año 1900
con la enfermedad de Graves y la sospecha de autoantígenos
y autoanticuerpos (AAB: auto antibodies). Posteriormente
en 1970, fue descripto por primera vez autoanticuerpos
contra la proteína G, abreviado con el acrónimo GPCRAAB
(G protein-coupled receptors-auto antibodies). La
respuesta clásica induce un cambio conformacional en sus
agonistas y generar una respuesta inmune que deviene en
la destrucción tisular; sin embargo, dentro de este grupo de
GPCR-AAB se encuentran unos con efecto agonista directo
sobre sus receptores y desencadenan su cascada y activación
molecular, descriptos inicialmente por Sterin-Borda y
colaboradores en 1976. Fueron encontrados por primera
vez en el suero de tejido auricular de ratas, confirmándolo
en 1986 y atribuyéndole a la IgG chagásica que se unía al
receptor beta 1 adrenérgico del miocardio, y así modulaba
su respuesta. Casi simultáneamente otros autores como
Venter y colaboradores y Wallukat y Wollenger habían
también reportado la existencia de autoanticuerpos sobre
dicho receptor20.
Receptores acoplados la proteína G (GPCRs)
Los GPCRs son la familia más grande de receptores
en los seres humanos y se los encuentra en muchos
tejidos. Están involucrados en casi todas las respuestas
regulatorias desde sensitivas a receptivas para la
actividad celular20.
Inmunidad y autoanticuerpos. Génesis
El cuerpo normalmente responde ante una infección,
generando anticuerpos contra los antígenos de los
microorganismos. Sin embargo, muchas veces hay
una respuesta desmedida de la respuesta por lo que se
generan autoantígenos contra el propio cuerpo, generándose
autoanticuerpos.
Muchas teorías se han propuestos de cómo el sistema
inmune logra generarlos. En el caso de la enfermedad
de Chagas aun no se encuentra del todo claro, y dilucidando
se postula un doble mecanismo que la propia
respuesta inflamatoria crónica ante los antígenos del
parasito comparten, consistiendo en secuencias similares
contra muchas proteínas de los GPCRs que sirven
como punto de unión entre los mismos. La propia acción
del sistema inmune por erradicar al parasito genera la
liberación de autoantígenos celulares que devienen en
la generación de autoanticuerpos28-30.
Autoanticuerpos y GPCRs
El dominio extracelular del receptor presenta diferentes
epítopos (o determinante antígeno es la porción de
una macromolécula que es reconocida por el sistema
inmunitario, específicamente la secuencia a la que se
unen los anticuerpos) por donde el sistema inmune
puede interactuar, generando distintas respuestas en
base al sitio de unión, de tal forma que forma se genera
una cascada celular que puede ser estimulatoria,
inhibitoria o antagonista, impidiendo la uniendo del
correspondiente agonista.
Normalmente se encuentra en la primera o segunda
lazada “loop” 31.
Consecuencias fisiopatológicas
Relación GPCRs-AAB
Muchos estudios animales, en células se han realizado
en la última década en pacientes con sujetos con
reacción positiva y se han demostrado consecuencias
fisiopatológicas importantes en el desarrollo de las
distintas miocardiopatías.
Normalmente cuando un agonista se une a un receptor,
se genera un cambio conformacional en la proteína que
permite generar una cascada, la continua acción del
agonista genera una contrarrespuesta de la célula con la“downregulation” del receptor; de esta forma se podría
decir que es un mecanismo de la célula de protegerse
de la elevada concentración del agonista. Sin embargo,
al unirse el AAB al receptor, se evidencia la misma respuesta
generada por el agonista, pero sin la taquifilaxia
del receptor; por lo tanto, lo que se genera es un circulo
vicioso de continua activación de la casaca de dicho
receptor. Esta falta de taquifilaxia del receptor se ha
visto en todos los GPCRs con acción agonista y AAB.
Este rol patogénico agonístico de GPCRs-AAB ha sido
demostrado por Matsui y colaboradores en estudios
experimentales con conejos en donde observaron que
cuando el animal desarrollaba GPCRs (receptor beta
1) con el AAB correspondiente se desarrolla una serie
de eventos que traían como consecuencia el aumento
inicialmente de las 5 propiedades cardíacas y finalmente
con el remodelado excéntrico del corazón. Dicha acción
podía ser prevenida con un bloqueante beta selectivo31.
Similares estudios de Jahns y colaboradores en ratas
evidenciaron que al inmunizarlas con AAB-B1 (beta 1)
se generaba una respuesta de insuficiencia cardíaca y
disfunción sistólica, que podía ser detenida su progresión
con tratamiento con bloqueante cardioselectivos15.
Otra estrategia para demostrar el rol patogénico de la
relación GPCRs-AAB por Jahns y colaboradores fue
inmunizar a las ratas contra el sitio de unión del AABB1
y se observó que no había desarrollo de deterioro
ni dilatación de la cavidad15.
En la enfermedad de Chagas, como veremos más adelante,
el receptor B1 se encuentra presente en muchos
pacientes al igual que otro receptor: el M2 (receptor
colinérgico muscarínico 2) y se ha observado la misma
relación en trabajos con ratas en donde al inyectarlas
péptidos contra el sitio de unión del receptor M2, las
mismas no desarrollaban los efectos vago tónicos del
autoanticuerpo14.
El receptor M2 se localiza en el corazón, donde actúa
disminuyendo la frecuencia cardíaca al disminuir la
velocidad de despolarización, hasta alcanzar un característico
ritmo sinusal, luego de que el corazón haya
recibido las acciones estimulatorias del sistema nervioso
parasimpático. Las acciones del receptor pueden también
reducir la fuerza contráctil del músculo cardíaco
en la aurícula y reducir la velocidad de conducción
del nódulo aurículo-ventricular. Sin embargo, no tiene
efectos en las fuerzas contráctiles del músculo cardíaco
del ventrículo cardíaco.
Esta presencia de AAB ha sido descripto en muchas enfermedades
cardiovasculares y ha sido foco de terapias,
no solo en la enfermedad de Chagas, sino también en
las miocardiopatías dilatadas y periparto.
Dentro de los AAB, los más estudiados son los que se
dirigen contra los receptores adrenérgicos y muscarínicos.
Autoanticuerpos adrenérgicos (AAB-B1, AAB-B2)
Los AAB-B1 han sido encontrados tanto en pacientes
con enfermedad de Chagas como en miocardiopatías
dilatadas y periparto. Su sitio de unión es en el primer o
segundo “loop” extracelular, desarrollando un rol agonista
primariamente sin desensibilización del receptor.
El trabajo de Chiale y colaboradores fue un estudio
observacional retrospectivo con 57 pacientes con miocardiopatía
dilatada y cambios en el electrocardiograma,
tales como arritmias ventriculares, extrasístoles,
fibrilación auricular, donde se pudo observar una alta prevalencia de los pacientes con miocardiopatía dilatada
de AAB-B130.
En otro trabajo por el mismo autor, pero con pacientes
chagásicos se realizó un estudio observacional retrospectivo
con el objetivo de evaluar la prevalencia de
AAB-B1 en los distintos estadios de la enfermedad, fue
un estudio de 48 pacientes chagásicos (8 con cardiopatía
chagásicos crónica severa, 16 con cardiomiopatía chagásica
crónica eléctrica y 24 sin cardiopatía aparente),
67 casos controles y 12 cardiopatías sin enfermedad de
Chagas ni cardiopatía dilatada idiopática32. En dicho
estudio se observo una elevada prevalencia de AAB-B1
y AAB-B2, comparativamente, con la población sana y
con cardiopatías no chagásica. Por otro lado, al compararlos
con otras series se observa una elevada tasa de
AAB-B1 y B2. Por lo que se podría sugerir, a través de
esta hipótesis, la ya mencionada previamente hipótesis
del efecto funcional de esto autoanticuerpos como nexo
patogénico en la enfermedad chagásica. Sin embargo, es
importante mencionar que los pacientes con serología
positiva y sin cardiomiopatía demostrable presentaban
igualmente AAB-B130.
En los pacientes chagásicos se encuentra presentes en el
100% de los que tienen afección cardíaca y en un 30%
de los que se encuentran en fase indeterminada. Si bien
se unen en el segundo “loop” extracelular, interacción
con la porción N-terminal a diferencia de los AAB-B1
en la miocardiopatía dilatada, donde su sitio de unión
es en la cisteína terminal.
Los AAB-B2 han sido descriptos también en los pacientes
chagásicos y su asociación se ha visto más en
aquellos pacientes con megaesófago y megacolon.
Anticuerpos antimuscarínicos AAB-M2
Fueron detectados al principio en la enfermedad de
Chagas, pero también se han encontrado en miocardiopatía
dilatada. Reconocen el segundo “loop” extracelular
del receptor GPCR. Han sido relacionados
con el defecto sobre el tono vagal en la historia natural
de la enfermedad de Chagas y que su asociación se encuentra
independientemente relacionado de la función
ventricular. De tal forma que la acción agonista sobre
los receptores muscarínicos en pacientes asintomáticos
con ECG y radiografías normales plantea su nexo con
el mecanismo de la disautonomía de la enfermedad28.
En un estudio realizado por Ribeiro y colaboradores, se
estudiaron ampliamente la relación entre la presencia y
la ausencia de anticuerpos antimuscarínicos como marcadores
precoces de autoinmunidad y de disautonomía
como la variabilidad en la frecuencia cardíaca, estableciendo
que estas anormalidades ocurren temprano
y eventualmente en el curso de la enfermedad. Fue un
estudio observacional de 75 pacientes con diagnóstico
de la enfermedad con ausencia de otra patología sistémica
(disfunción endocrinológica, enfermedad pulmonar,
embarazo, alcoholismo, hipertensión, anemia, falla
hepática, fibrilación auricular o requerimiento de ritmo
de marcapasos), se los dividió en dos grupos en base a
su función ventricular, observándose que en todos los
grupos, indistintamente de su fracción de eyección,
hubo presencia de autoanticuerpos y que por lo menos
para la población estudiada la presencia de éstos no tendría
una relación directa con el deterioro de la función
ventricular. El hallazgo más importante de este estudio
es que se evidenció una asociación entre la presencia
de disfunción vagal manifestada como cambios en la
frecuencia cardíaca durante los períodos de la noche2,3.
Discusión
Se ha realizado una búsqueda del universo sobre el rol
que juega en la autoinmunidad en la enfermedad de
Chagas, y no hay duda de que juega un rol primordial
en la progresión de la enfermedad y en la manifestación
del signo-sintomatología de la enfermedad.
El rol de los autoanticuerpos aun está en estudio; sin
embargo, su presencia se ha asociado en diferentes
modelos animales a arritmias ventriculares y deterioro
de la fracción de eyección, así como cambios en la
morfología del corazón.
Los autoanticuerpos adrenérgicos, principalmente el
B2, juega un rol primordial en el círculo vicioso y es
la manifestación principal del efecto de la infección
persistencia y de la inflamación crónica. Esta activación
desproporcionada adrenérgica sería en parte causa de
la evolución a las formas severas de la enfermedad, al
actuar como agonistas y ser funcionalmente capaces de
generar una cascada de respuestas muy similares a los
propios endógenos; siendo por lo tanto responsable, en
parte, por los cambios histológicos de los pacientes en
fases severas de la enfermedad.
En un futuro tal vez, se desarrollen fármacos contra los
epítopos de dichos autoanticuerpos para poder evitar el
desarrollo o disminuir la progresión de la enfermedad.
Por otro lado, los AAB-M2 se plantean como un nexo
con la gran disautonomía que padecen estos pacientes.
La presencia de autoanticuerpos puede ser un objetivo en
la detección precoz de aquellos pacientes con riesgo de
muerte súbita y de presentar arritmias ventriculares complejas
en un futuro. Su presencia se ha demostrado en el
suero de muchos pacientes con bloqueo de rama derecha
y éstos habrá que seguirlos y evaluar si realmente son
cambios relacionados la progresión de la enfermedad.
Conclusión
La enfermedad de Chagas, desde su descubrimiento,
se ha convertido en un gran desafío; logrando entender
su etiopatogenia, quedan muchos interrogantes aún
sobre la evolución de la enfermedad, a pesar que ya
se ha avanzado mucho en el tema. Poco se comprende
la razón por la que algunos pacientes permanecen en
esa fase intermedia latente y menos lo que genera el cambio hacia la agresión histológica. Lo que sabemos
en la actualidad es, que en esta enfermedad, la actividad
del parásito no sólo es causa del daño histológico
asociado en las formas severas de la enfermedad, sino
que es sólo un pilar. Por lo tanto, en esta actualización
podemos concluir que la autoinmunidad a través de
los AAB-B1, tanto como los AAB-M2, juegan un rol
importante como consecuencia de la progresión de la
enfermedad y que se deben continuar los estudio para
seguir detectando la fisiopatología de esta enfermedad
y sus potenciales formas terapéuticas.
Recursos financieros
Los autores no recibieron ningún apoyo económico
para la investigación.
Conflicto de intereses
Los autores declararon no tener conflicto de intereses.
Referencias bibliográficas
1. Mitelman JE, Descalzo A, Niero F, y col. Sociedad Argentina de
Cardiología. Consejo de Enfermedad de Chagas “Dr. Salvador
Mazza”. Consenso de Enfermedad de Chagas-Mazza. Rev Argent
Cardiol 2011;79(6):544-64.
2. Elizari MV. Chagasic myocardiopathy: historical perspective.
Medicina (B Aires) 1999;59 (Suppl 2):25-40.
3. Ribeiro ALP, Moraes RS, Ribeiro JP, Ferlin EL, Torres RM,
Oliveira E, et al. Parasympathetic dysautonomia precedes left
ventricular systolic dysfunction in Chagas’ disease. Am Heart J
2001;141(2):260-5.
4. Marin-Neto JA, Maciel BC, Gallo Jr L, Junqueira Jr LF, Amorim
DS. Effect of parasympathetic impairment on the hemodynamic
response to handgrip in Chagas’ heart disease. Br Heart J
1986;55(2):204-10.
5. Amorim DS, Marin-Neto JA. Functional alterations of the
autonomic nervous system in Chagas’ heart disease. Sao Paulo
Med J 1995;113(2):772-84.
6. Ribeiro dos Santos R, Marquez JO, Von Gal Furtado CC, Ramos
de Oliveira JC, Martins AR, Köberle F. Antibodies against neurons
in chronic Chagas’ disease. Tropenmed Parasitol 1979;30(1):19-23.
7. Lopes ER, Tafuri WL. Involvement of the autonomic nervous
system in Chagas’ heart disease. Rev Soc Bras Med Trop
1983;16:206-11.
8. Schmunis GA. American trypanosomiasis and its impact on public
health in the Americas, En: Brener Z, Andrade ZA, Barral Neto
M. Trypanosoma cruzi e Doença de Chagas (2000, 1-20), Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan.
9. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas heart disease:
pathophysiologic mechanisms, prognostic factors and risk
stratification. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(1):152-58.
10. Pinto Dias, JC. Natural history of Chagas disease. Arq Bras
Cardiol 1995;65(4):359-66.
11. Mott KE, Hagstrom JW. The pathologic lesions of the cardiac
autonomic nervous system in chronic Chagas’ myocarditis.
Circulation1965;31:273-86.
12. Marin-Neto JA, Marzullo P, Marcassa C, Gallo Jr L, Maciel BC,
Bellina CR, et al. Myocardial perfusion abnormalities in chronic
Chagas’ disease as detected by thallium-201 scintigraphy. Am J
Cardiol 1992;69(8):780-4.
13. Jahns R, Boivin V, Hein L, Triebel S, Angermann CE, Ertl
G, et al. Direct evidence for a beta 1-adrenergic receptordirected
autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated
cardiomyopathy. J Clin Invest 2004;113 (10):1419-29.
14. Perez Leiros C, Goren N, Sterin-Borda L, Lustig L, Borda
E. Alterations in cardiac muscarinic acetylcholine receptors
in mice with autoimmune myocarditis and association with
circulating muscarinic receptor-related autoantibodies, Clin
Auton Res 1994; 4: 249-255.
15. Jahns R, Boivin V, Lohse MJ. Beta 1-adrenergic receptordirected
autoimmunity as a cause of dilated cardiomyopathy
in rats. Int J Cardiol 2006;112(1):7-14.
16. Tinker A. The mechanisms of ventricular arrhythmia in Chagas
disease. Int J Cardiol 2017; 240: 372-373.
17. Marin-Neto JA. Cuhna Neto E. Pathogenesis of Chronic Chagas
Heart Disease. Circulation. 2007;115:1109-1123.
18. Wallukat G, Saravia SGM, Haberland A, Bartel S, Araujo R, Valda
G et al. Distinct Patterns of Autoantibodies Against G-Protein-Coupled Receptors in Chagas’ Cardiomyopathy and Megacolon.
J Am Coll Cardiol 2010; 55: 463-468.
19. Müller J, Wallukat G, Schimke I. Autoantibodies Directed
Against the b1-Adrenergic Receptor in Patients With Dilated
Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 804-810.
20. Wallukat G, Wenzel K, Schimke I. Analytics of Functional
Autoantibodies in Patients with Chagas Disease. Methods Mol
Biol 2019; 1955: 247-261.
21. Pérez-Molina JA, Molina I. Chagas Disease. Lancet 2018; 391:
82-94.
22. Roy A, Guatimosim S, Prado VF, Gros R, Prado MAM.
Cholinergic Activity as a New Target in Diseases of the Heart.
Mol Med 2014; 20(1): 527-537.
23. Nunes MCP, Morillo CA, Encina JJ, Ribeiro AL. Chagas Disease.
J Am Coll Cardiol 2013; 62: 767-776.
24. Costa PCS, Fortes FSA, Machado AB, Almeida NAC, Olivares
EL, Cabral PR et al. Sera from chronic chagasic patients depress
cardiac electrogenesis and conduction. Braz J Med Biol Res 2000;
33(4): 439-446.
25. Lidani KCF, Andrade FA, Bavia L, Damasceno FS, Beltrame MH,
Messias-Reason IJ, Sandri TL. Chagas Disease: From Discovery
to a Worldwide Health Problem. Front Public Health 2019; 7:166.
26. Kierszenbaum F. Chagas’ Disease and the Autoimmunity
Hypothesis. Clin Microbiol Rev 1999; 12(2): 210-223.
27. Bern C. Chagas’ Disease. N Engl J Med 2015; 373: 456-466.
28. Nagatomo Y, Tang WHW. Autoantibodies and Cardiovascular
Dysfunction: Cause or consequence? Curr Heart Fail Rep 2014;
11: 500-508.
29. Daliry A, Caldas IS, Diniz LF, Torres RM, Talvani A, Bahia MT
et al. Anti-adrenergic and muscarinic receptor autoantibodies
in a canine model of Chagas disease and their modulation by
benznidazole. Inter J Cardiol 2014; 170:e66-e67.
30. Chiale PA, Feigelson EA, Levin M, Elizari MV, Hoebeke J,
Rosenbaum MB. Anticuerpos antirreceptores β-adrenérgicos en
la enfermedad de Chagas crónica. Rev Argent Cardiol 1994; 62:
31-38.
31. Wallukat G, Schimke I. Agonistic autoantibodies directed
against G-protein-coupled receptors and their relationship to
cardiovascular diseases. Semin Immunopathol 2014; 36: 351-363.
32. Chiale, Ferrari, Mahler, Vallazza, Elizari, Rosenbaum, Levin.
Differential profile and biochemical effects of Antiautonomic
Membrane Receptor Antibodies in Ventricular Arrhythmias and
Sinus Node Dysfunction. Circulation 2001; 103(13): 1765-1771.