Beta bloqueantes:
desde la injuria inicial hasta lainsuficiencia cardíaca
Javier Marino*
* Médico Cardiólogo División Cardiología. Hospital General de Agudos “Dr. Juan A. Fernández”. GCBA. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires República Argentina
Correspondencia: Billinghurst 684.
Ciudad Autónoma de Bs. As. Rep. Argentina.
E-mail:jmaniano@intramed.net
Trabajo recibido: 10/02/06
Trabajo aprobado: 27/02/06
Efecto de los beta bloqueantes sobre
el post infarto
El uso de beta bloqueantes en el infarto agudo de miocardio
(IAM) ha sido estudiado extensamente antes de la llegada de
las terapias de reperfusión, basándose su utilidad en la capacidad
para reducir el consumo máximo de oxígeno (disminución
de la frecuencia cardíaca, la tensión arterial y la contractilidad).
Entre uno de los primeros trabajos de esta primera etapa, se
encuentra el estudio ISIS 1 (First International Study of Infarct
Survival), donde se evaluó la administración de atenolol
en forma inmediata luego de un IAM. Se observó una reducción
significativa de la mortalidad y del reinfarto no fatal en
un 15%; mientras que la profilaxis prolongada mostró una reducción
adicional de un 20 a un 25%. La reducción de infarto
no fatal y paro cardíaco dentro del hospital fue del 19 y 16%,
respectivamente para los grupos tratados. No obstante en términos
absolutos la reducción de la mortalidad fue del 4,3 al 3,7%,
donde se evidencia la baja mortalidad de la población incorporada
dada la exclusión de pacientes de alto riesgo1.
El estudio Noruego con timolol exploró el efecto de este beta
bloqueante sobre una población post IAM, demostrando una
disminución significativa en la mortalidad respecto al grupo
placebo del 17,5 al 10,6%; lo que representó una reducción del
39%. Este estudio mostró a su vez una reducción significativa
de muerte súbita para el grupo tratado con timolol del orden
del 44%2.
Otra droga explorada en esta etapa prefibrinolítica fue el propanolol,
siendo evaluado su efecto en el post IAM en una población
con historia de insuficiencia cardíaca (IC) en el estudio
BHAT. Cuando se comparó el impacto del propranolol sobre
la población con historia de IC con la que no había tenido
IC, se observó una reducción similar de la mortalidad global
del 27 y 25%, respectivamente, respecto al placebo. No obstante
la reducción fue mucho mayor para el grupo con historia
de IC, cuando se analizó la incidencia de muerte súbita y reinfarto
no fatal3.
El efecto a largo plazo del metoprolol, luego de un IAM, fue
analizado en un estudio donde se estratificó a la población de
acuerdo a la edad, tamaño del infarto y tipo de arritmia ventricular
previa a la randomización. Los resultados mostraron una
reducción significativa de la mortalidad cardíaca para el grupo
tratado con metoprolol, comparado con placebo, en los subgrupos
con infarto de mayor tamaño del 32% al 12%. La incidencia
de muerte súbita se redujo para los distintos subgrupos, del
14,7% en el grupo placebo al 5,8% en el grupo metoprolol,
mientras que el infarto no fatal disminuyó de 21% a 11,7%,
respectivamente4.
El único estudio que analizó la combinación de terapia beta
bloqueante junto a la reperfusión fue el estudio TIMI 2b, donde
1400 pacientes fueron asignados al azar a recibir metoprolol
oral inmediato o tardío sin que se observaran diferencias
significativas en cuanto a la mortalidad en ambos grupos, si
bien este estudio tenía una escasa potencia para establecer diferencias
entre grupos5.
En esta primera etapa, los estudios con beta bloqueantes en el
IAM incluyeron una población con relativo bajo riesgo, dada
la exclusión de pacientes con disfunción ventricular o IC. Sin
embargo, se observó posteriormente en análisis de subgrupos
que los que mayor beneficio recibían eran precisamente aquellos
pacientes con disfunción ventricular o que habían presentado
IC post IAM. Indudablemente, el mecanismo protector
sobre la ruptura cardíaca, el efecto antiarrítmico, la reducción
de la frecuencia cardíaca y en definitiva una reducción de los
efectos deletéreos de la estimulación simpática, comenzaron a
considerarse a la hora de su uso en este nuevo grupo de pacientes.
Sin embargo, el efecto de un beta bloqueante sobre una población
con disfunción ventricular severa, con tratamiento convencional
para esta población con inhibidores de la enzima de
conversión (IECA), aspirina y terapia de repercusión, no había
sido estudiado hasta la fecha en forma prospectiva. Con tal
motivo surge el estudio CAPRICORN6, publicado en 2001.
El objetivo del mismo fue evaluar los efectos del carvedilol
sobre la mortalidad y la morbilidad en pacientes con IAM y
disfunción ventricular, con o sin IC, sumado al tratamiento
convencional para IAM.
Se trata de un estudio multicéntrico randomizado placebo control, en grupos paralelos cuyos criterios de inclusión fueron:
-IAM confirmado entre los días 3 y 21 (promedio 10 días).
-Fracción de eyección ≤ al 40%.
-Tratamiento apropiado para IAM incluyendo aspirina, trombolisis
y angioplastia.
-Recibiendo IECA por más de 48 hs.
-En pacientes internados o recientemente externados.
Entre los principales criterios de exclusión se destacan: angina
inestable, hipotensión sistólica < a 90 mm Hg, bradicardia < a
60 latidos por minuto, diabetes insulino requiriente descompensada,
necesidad de soporte inotrópico o diuréticos endovenosos
al momento de comenzar la titulación, necesidad de agonistas
beta 2 ó corticoides y paciente que tuvieran una indicación
estricta de recibir beta bloqueante de otra causa que no
fuera IC.
Los puntos finales primarios fueron mortalidad global (alpha
0,005) y mortalidad global u hospitalización cardiovascular
(alpha 0,045), y los puntos finales secundarios fueron muerte
súbita y hospitalización por IC. Otros puntos secundarios analizados
fueron infarto recurrente no fatal y mortalidad global o
infarto recurrente no fatal.
El carvedilol fue titulado durante un período de 2 a 4 semanas
comenzando con una dosis de 3,125 ó 6,25 mg dos veces al
día, hasta alcanzar una dosis de 25 mg dos veces al día. El 74%
de los pacientes alcanzaron la dosis máxima estipulada, siendo
la tasa de abandono permanente del 18% en el grupo placebo
y del 20% para el grupo carvedilol.
En los Resultados, la mortalidad anual del grupo placebo fue
del 15% y en el grupo carvedilol del q12% con una reducción
significativa del riesgo relativo del 23% (p = 0,031).
No se hallaron diferencias significativas en la mortalidad global
u hospitalización por IC.
Dentro de los puntos finales secundarios analizados, se observo
una reducción significativa de eventos coronarios mayores
del 41% para IAM no fatal y del 29% en mortalidad global e
IAM recurrente no fatal para el grupo carvedilol.
El estudio CAPRICORN representa el primer estudio sobre
beta bloqueantes en el post IAM, en una población del alto
riesgo con disfunción ventricular, que demuestra una reducción
significativa en la mortalidad global. Cabe destacar que
dicho beneficio es similar y adicional al logrado con los IECA
en el post IAM, siendo de 43 los pacientes necesarios a tratar
en un año para prevenir una muerte. Los beneficios obtenidos
sobre eventos coronarios mayores confirman el impacto beneficioso
de esta nueva generación de beta bloqueantes sobre
pacientes con enfermedad coronaria.
La comparación con los estudios realizados en la era prefibrinolítica
confirma la hipótesis de que cuanto mayor el riesgo
post IAM, mayor el beneficio de estas drogas. Un punto importante
a resaltar fue la tasa de abandono, similar para ambos
grupos, con un alto porcentaje de pacientes que alcanzaron la
dosis máxima de 50 mg durante el período de titulación (74%).
Uno de los puntos claves para explicar estos resultados fue la
de realizar una titulación lenta, entre 2 a 4 semanas y con pacientes
que al comienzo de la misma no tuvieran necesidades
de diuréticos endovenosos o intrópicos, un valor de presión
arterial sistólica ≥ a 90 mm Hg y una frecuencia cardíaca ≥ a
60 lat/minuto.
El uso de drogas beta bloqueantes de tercera generación como
el carvedilol, bloqueante beta 1 y beta 2 con acción vasodilatadora
por efecto alfa bloqueante, presenta características que
podrían ejercer un efecto adicional al resto de los beta bloqueante
en pacientes con enfermedad coronaria. Por su efecto
vasodilatador, no elevan las resistencias periféricas, por lo que
podrían ser mejor tolerados en pacientes con disfunción ventricular7-
9.
Además se postulan los siguientes efectos:
- Antiproliferativo, actuando sobre el músculo liso vascular, lo
que retrasaría la progresión de la enfermedad coronaria.
- Antioxidante, por lo cual podría aliviar la angina en pacientes
con enfermedad coronaria, a través de la disminución de
radicales libres con protección de la injuria miocárdica y prevención
de la oxidación de partículas de LDL con lo que podría
enlentecer el proceso de progresión de la enfermedad.
- Reducción de la viscosidad del plasma y de la agregación de
plaquetas y eritrocitos que contribuirían a mitigar la inestabilidad
en pacientes con placas inestables.
Efecto de los beta bloqueantes sobre la progresión de la disfunción ventricular
Si bien es conocido el impacto de drogas que bloquean la actividad
neurohumoral sobre pacientes con disfunción ventricular
asintomático; dicho beneficio parece reflejarse en una reducción
de eventos combinados como muerte y hospitalización,
y no sobre la mortalidad aislada10. No obstante en dichos
trabajos con IECA, la tasa de utilización de beta bloqueantes
era escasa, no siendo del todo explorado en esta población el
efecto aditivo de la asociación de dichas drogas.
En un trabajo lateral del estudio SOLVD Prevention, donde se
estudió a una población con fracción de eyección (FEy) ≤ a
35%, asintomáticos para IC y randomizados a enalapril o placebo,
se analizó la mortalidad del subgrupo de pacientes que
recibieron beta bloqueantes asociado a enalapril (24%) versus
los que recibieron sólo enalapril10. Se observó una reducción
significativa en la mortalidad tanto de causa arrítmica como
por progresión de IC en el grupo que recibió beta bloqueantes,
comparado con el grupo que no los recibió. Además, se observó una reducción significativa en la progresión de la IC en el
grupo que recibió beta bloqueantes, expresada por una disminución
de muerte u hospitalización por IC. Los beneficios señalados
fueron independientes de la etiología de la disfunción
ventricular de los pacientes. Si bien este estudio no fue diseñado
para analizar el efecto de los beta bloqueantes, se observó un efecto sinérgico en la asociación de enalapril y beta bloqueantes,
comparado con el grupo que sólo recibió enalapril,
con un beneficio adicional para todos los puntos finales analizados.
Se ha reportado el beneficio sobre la función ventricular de
distintos beta bloqueantes en pacientes con disfunción ventricular
severa, luego de tres meses de tratamiento11-13. Esta mejoría
se expresa por un aumento de la FEy del ventrículo izquierdo
(VI), a pesar que durante el primes mes de la administración
de la droga puede registrarse una caída de la función
ventricular por efecto inotrópico negativo. Los mecanismos
de la mejoría a largo plazo y el tiempo de permanencia de la mejoría en los parámetros eyectivos no han sido aún del todo
aclarados. En un trabajo lateral del estudio Australiano-Neocelandés,
donde se estudiaron pacientes con disfunción ventricular
de etiología isquémica randomizados a beta bloqueante
o placebo, se analizaron los cambios en los volúmenes ventriculares
y la FEy luego de 6 y 12 meses de seguimiento14.
Se
comprobó una reducción significativa de los volúmenes de fin
de diástole y fin de sístole a los 6 y 12 meses en el grupo tratado
con carvedilol, con un aumento progresivo de dichos parámetros
en el grupo placebo. El grupo tratado mostró, además,
un aumento significativo de la FEy que se mantuvo hasta el
año de seguimiento.
Los beneficios aportados sobre el remodelado ventricular en
este grupo tratado con beta bloqueantes podría asociarse con
una reducción de la frecuencia cardíaca, del consumo máximo
de oxígeno, mejoría en la relajación diastólica, beneficio sobre áreas de miocardio hibernado, a lo que podría sumarse el
efecto alfa bloqueante sobre la disminución de la postcarga
junto a propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de este
tipo de beta bloqueantes.
El uso de beta bloqueantes en forma precoz, una vez producida
la injuria miocárdica, modifica parámetros predictores de
mal pronóstico como la caída de la fracción de eyección y el
aumento de los volúmenes ventriculares. La mejoría en estos
parámetros refleja regresión del remodelado ventricular con
implicancias pronósticas en la evolución natural de la enfermedad.
Un subestudio dentro del US CARVEDILOL HEART FAILURE
Study analizó el efecto de un beta bloqueante sobre la progresión
de la IC en una población con síntomas de IC de grado
leve15. La progresión de la IC fue definida por: a) muerte por
IC, b) internación por IC y c) necesidad de aumento de la medicación
para IC. Se incorporó una población con disfunción
ventricular izquierda con FEy ≤ a 35%, que recorrían en un
test de 6 minutos de marcha más de 450 metros y menos de
550, con el objetivo de incorporar una población con leve disminución
en la capacidad funcional y disfunción ventricular
severa.
Se incluyeron 389 pacientes randomizados a carvedilol o placebo,
que recibían tratamiento convencional para IC (IECA,
diuréticos y digital) los que fueron seguidos por un período de
250 días. Finalizado el seguimiento se observó una progresión
de la IC global del 21% para el grupo placebo y del 11% para
el grupo carvedilol, representando una reducción del 48% para
el grupo tratado.
Esta reducción global de la progresión de la IC se observó en
cada uno de los componentes de este punto final primario.
Además, el grupo tratado con carvedilol presentó una mejoría
en la clase funcional y un aumento significativo en la FEy del
VI de 10% (22 vs 32%). Todos los hallazgos en el grupo tratado
con carvedilol fueron independientes de la edad, sexo, etiología
de la IC y fracción de los pacientes incorporados.
A pesar de haberse demostrado que el mayor beneficio del uso
de beta bloqueantes sería en aquellos pacientes más sintomáticos
y con mayor activación del sistema simpático, su incorporación
en los estadíos iniciales de la IC parece retrasar la evolución
natural de la enfermedad. Su interferencia sobre los efectos
deletéreos de la activación simpática postergaría el desarrollo
del remodelado y progresivo daño contráctil del ventrículo
izquierdo. Estos y otros efectos ya descriptos de los beta
bloqueantes retrasarían la aparición de síntomas y progresión
de la enfermedad.
Efectos sobre la insuficiencia cardíaca
Durante muchos años el concepto sobre el efecto inotrópico
negativo de los beta bloqueantes hizo que su utilización en
pacientes con IC estuviera contraindicado. Sin embargo, distintos
estudios fisiopatológicos en pequeños grupos de pacientes
comenzaron a demostrar el beneficio de estas drogas en
esta población. No obstante pasaron más de 25 años de aquellos
estudios iniciales para poder demostrar que estas drogas
además de mostrar beneficios sobre la función ventricular y
mejoría sintomática podían reducir la mortalidad en esta población.
Cuatro estudios respondieron a dicho interrogante en los últimos
años.
El US CARVEDILOL HEART FAILURE Study Group fue el
primero en demostrar una reducción significativa en la mortalidad
en una población de 1054 pacientes con FEy ≤ al 35%
predominantemente en clase funcional (CF) II-III con tratamiento
convencional para IC, los que fueron randomizados a
recibir carvedilol o placebo16. Este estudio fue suspendido en
forma temprana por una reducción significativa del 64% para
el grupo carvedilol. Se observó, además, una disminución del
27% en la tasa de hospitalización, incremento en la fracción
de eyección y mejoría en la clase funcional para el grupo tratado
con carvedilol. Estos hallazgos fueron independientes del
sexo, edad, clase funcional, fracción de eyección y la etiología
de la IC. La principal crítica que tuvo este estudio fue el no
haber sido diseñado para evaluar mortalidad, el empleo de un
período de run in (período previo a la randomización donde se
excluyen los paciente que no toleraron la droga), un bajo número
de muertes y un seguimiento menor a 7 meses.
Este estudio tiene el mérito de haber sido el primero en demostrar,
sobre una población de más de 1000 pacientes con
IC, un cambio significativo en la evolución natural de la enfermedad
al ser tratados con una droga beta bloqueante.
A partir de estos resultados surgen nuevos estudios diseñados
para evaluar mortalidad con distintos beta bloqueantes.
El estudio CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)
fue el primer trabajo diseñado para evaluar reducción
en la mortalidad, en pacientes con IC y que obtuvo resultados
positivos17, analizando el impacto de un beta bloqueante
que obtuvo resultados positivos para ese punto final. La
reducción del 35% en la mortalidad coincidió con el valor
que previamente mostraban estudios de metaanálisis sobre
el efecto de diferentes beta bloqueantes en la IC. Dicho resultado
parecería estar más cerca de la realidad comparado
con la reducción del 65% alcanzado por el US CARVEDILOL
HEART FAILURE Study.
Se incorporaron pacientes en CF II-III con tratamiento convencional
para IC, los que fueron randomizados a placebo o
bisoprolol, un beta bloqueante cardioselectivo. El estudio fue
detenido luego de la incorporación de 2647 pacientes, debido
a una reducción significativa en la mortalidad para el grupo tratado con bisoprolol, del 34%. Otro de los hallazgos de relevancia
fue una disminución en la mortalidad cardiovascular a
expensas de una reducción de la muerte súbita de un 42%, junto
a una disminución de las internaciones de cualquier causa.
Posteriormente, aparece el estudio MERIT HF donde se estudio
el efecto de otro beta bloqueante cardioselectivo, el metoprolol
de liberación prolongada, sobre una población con IC
en CF II-III con FEy del VI ≤ al 40%18.
Luego de más de 25 años de haber sido utilizado en pequeños
trabajos fisiopatológicos, con resultados positivos en cuanto a
mejoría hemodinámica y clínica en pacientes con IC, el metoprolol
logra demostrar un impacto contundente sobre la reducción
en la mortalidad de esta población. Dichos hallazgos similares
al estudio CIBIS II confirman el beneficio de estas
drogas, en pacientes con IC en CF II-III, con un número mayor
de pacientes analizados.
Se incluyeron 3991 pacientes, los que fueron randomizados a
placebo o metoprolol, titulados con una dosis de 12,5 mg hasta
alcanzar una dosis máxima de 200 mg/día. El estudio fue detenido
por observarse una reducción significativa en la mortalidad
para el grupo tratado con metoprolol del 34%. Otros hallazgos
de relevancia observados fueron una reducción significativa
de la muerte súbita del 41% junto a una disminución
de la muerte por progresión de IC del 49% para el grupo tratado
con metoprolol.
La respuesta a si ¿todos los beta bloqueantes tienen el mismo
impacto sobre los pacientes con IC?, no está del todo aclarado.
Sin embargo, algunas respuestas podrían encontrarse al analizar
las propiedades farmacológicas individuales de cada uno y
la respuesta distintiva en parámetros de tolerancia, mejoría en
la clase funcional, aumento de los índices eyectivos y la acción
sobre el remodelado ventricular. Si bien algunos trabajos
han mostrados diferencias en estos parámetros entre distintos
beta bloqueante, algunas de estas preguntas serán respondidas
por estudios actualmente en investigación.
Lo que sí parece no prestarse a duda es que no todos los beta
bloqueantes reducen la mortalidad de manera similar. Esto se
pone en evidencia en el estudio BEST donde se evaluó el efecto
del bucindolol, un beta bloqueante con actividad simpáticomimética
intrínsica y acción vasodilatadora sobre una población
con IC en CF III-IV y una FEY del VI ≤ al 35%19. El
estudio fue detenido luego de incorporar 2708 pacientes no
habiéndose encontrado diferencias significativas en la mortalidad
entre el grupo bucindolol y el placebo, proyectándose
como irreversible esta tendencia de continuar el estudio. Los
autores observaron una tendencia negativa en los pacientes tratados
con bucindolol que eran de raza negra, o tenían mayor
deterioro en la clase funcional y la función ventricular.
Los resultados obtenidos confirmarían la hipótesis de que no
todos los beta bloqueantes confieren iguales beneficios cuando
son utilizados en pacientes con IC. Presentar propiedades
simpaticomimética intrínsica podría ser una de las explicaciones
de estos hallazgos, sumada al planteo realizado por los
autores vinculado a tener una población más enferma que en
los estudios anteriores con una particular referencia al efecto
negativo de la droga sobre la población de raza negra incorporada
al estudio.
Finalmente, nos referiremos al efecto de un beta bloqueante
sobre una población con IC, hasta ahora poco evaluada, la de
aquellos en clase funcional IV. Con este fin se realizó el estudio
COPERNICUS, donde se evaluó el efecto del carvedilol
comparado con placebo sobre la mortalidad de pacientes con
IC severa y FEy del VI ≤ al 25%20. Los pacientes debían estar
euvolémicos al momento del ingreso y con tratamiento convencional
para IC (IECA, diuréticos ,digital o amiodarona)
pudiendo ser la etiología de la miocardiopatía una causa isquémica
o no isquémica. Se incluyeron 2289 pacientes con
una edad promedio de 63 años y una FEy del VI del 20%.
Nuevamente, un estudio con beta bloqueantes es suspendido
por una reducción significativa en la mortalidad global para el
grupo tratado en este caso del 35% (19,7 placebo vs 12,8 carvedilol).
El impacto del carvedilol sobre la mortalidad fue aún
de mayor envergadura cuando se analizaron subgrupos con
mayor riesgo. En pacientes con FEy del VI < al 20%, hospitalizados
en el último año por IC la reducción en la mortalidad
fue del 42%, mientras que en el subgrupo con FEy del VI < al
15% con por lo menos 3 internaciones por IC, la misma fue del
36%.
Se observó, además, una reducción significativa en puntos finales
secundarios en el grupo tratado como muerte u hospitalización
por IC del 31%, muerte u hospitalización de causa cardiovascular
del 27% y muerte u hospitalización de cualquier
causa del 24%.
Con el objetivo de analizar el impacto sobre la sobrevida del
estudio COPERNICUS en forma comparativa con otros estudios
que han influido sobre la toma de conductas en el tratamiento
de la IC, en la tabla se señalan el número de vidas salvadas
cada 1000 pacientes tratados al año en los respectivos
estudios (Tabla 1).
Tabla 1. Número de vidas salvadas cada 1000 pacientes
tratados al año.
El estudio COPERNICUS refleja el beneficio de un beta bloqueante
sobre la población más enferma con IC dentro de los
ensayos clínicos con beta bloqueantes realizados hasta la fecha.
Dicho beneficio en términos de sobrevida supera los hallazgos
observados con otros beta bloqueantes en pacientes con
mejor clase funcional. Estos resultados confirman la hipótesis
que sostiene que cuanto más marcado sea el deterioro funcional
y contráctil del paciente, mayor será el grado de activación
neurohumoral y por consiguiente mayor el beneficio que reciban
al ser tratados con drogas que bloquean dicha activación.
Como hemos observado, la progresión de la injuria a la IC es
una situación que tarde o temprano se establece, por distintos
mecanismos, y con consecuencias que van desde una marcada
disminución en la capacidad funcional, un alto número de internaciones,
una elevada mortalidad, un marcado incremento
en los costos de salud, siendo en etapas avanzadas uno de los
más altos dentro de las enfermedades crónicas. Una vez producida
la injuria, distintas intervenciones terapéuticas podrán
contribuir a retrasar o atenuar la velocidad en la progresión de
la enfermedad.
A pesar de la comprensión de algunos mecanismos fisiopatológicos
involucrados y de varios años de beneficio en la utilización
de drogas que bloquean la activación neurohumoral,
las mismas siguen siendo subutilizadas.
Esta realidad refleja la dificultad en trasladar la evidencia que
los grandes trabajos nos revelan, a la práctica de todos los días.
La abrumadora información positiva respecto a la utilización de estas drogas en la IC nos induce a pensar en ellas como
primera elección para su tratamiento, utilizando para su administración
(criterios de utilización, clase de droga, titulación y
dosis máximas alcanzadas, manejo de los efectos adversos, etc.)
los criterios analizados en la literatura.
Un caso especial lo constituyen los beta bloqueantes, por ser
drogas por muchos años no utilizadas y contraindicadas en la
IC. Por dicho motivo, para su utilización, deberá efectuarse
una experiencia que será individual en cada caso, destacando
la necesidad de comenzar el tratamiento con el paciente compensado,
en bajas dosis y con una titulación lenta pero continua,
lo cual permitirá una menor tasa de fracasos y una mayor
confianza en la utilización de dichas drogas.
Probablemente cuando hallamos comprendido y utilizado el
arsenal terapéutico disponible con mayor precisión, nuevos
modelos fisiopatológicos con su correspondiente intervención
farmacológica nos movilizarán hacia una mejor comprensión
e intervención sobre la enfermedad, siempre con el objetivo de
optimizar la utilización racional de los recursos disponibles.
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