Figura 1
CASO CLINICO
Trasplante cardíaco sin inhibidores de la calcineurina
Daniel Chafes*, Ramón Scola**, Silvia Pérez***, Sergio Cáceres***, Omar Nocetti***, Juan C. Hiriart#
Programa de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante
* Médico cardiólogo. Jefe del programa
** Médico cirujano. Jefe del programa
*** Médicos adjuntos
# Director de Cardiología
Centro Cardiológico Americano (CCA). Sanatorio Americano. FEMI.
Montevideo, Rep. del Uruguay.
Correspondencia: Dr. Daniel Chafes
Juan María Pérez 2831 / 901.
Montevideo. Uruguay
chafes@montevideo.com.uy
Trabajo recibido: 14/11/2006
Trabajo aprobado: 11/12/2006
Introducción
Los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) avanzada presentan
frecuentemente alterada su función renal ya que, independientemente
de patologías previas, la sumatoria de
factores hemodinámicos a la amplia utilización de diuréticos
e inhibidores de la angiotensina contribuyen a la elevación
de los niveles de urea y creatinina1.
La insuficiencia renal (IR) se asocia frecuentemente como
complicación luego del trasplante cardíaco (TxC) en estos
pacientes y afecta, como es de suponer, la supervivencia2,3,
por lo que uno de los desafíos fundamentales es preservar
dicha función.
Sus causas son multifactoriales y para amortiguar su efecto
hay dos premisas fundamentales que se imponen ya desde
el intraoperatorio: mantener una hemodinamia estable y establecer
estrategias de inmunosupresión con la menor nefrotoxicidad
posible.
Presentamos el caso de un paciente cursando el postoperatorio
de TxC con IR, en el que se manejó una pauta inmunosupresora
sin inhibidores de la calcineurina (CNi) durante
16 días, lo cual permitió evitar procedimientos dialíticos,
sin presentar episodios de rechazo y con buena evolución
clínica.
Caso Clínico
Paciente masculino de 46 años, con IC avanzada de 3 años
de evolución, portador de cardiopatía isquémica previamente
revascularizado, sin viabilidad miocárdica ni nuevos territorios
de isquemia, con severa disminución de su función
sistólica y en clase funcional (CF) IV (NYHA) bajo medicación
plena.
En los controles pretrasplante se detectó alteración leve de
la función renal.
Luego de 18 meses en lista de espera, se realizó un TxC
ortotópico con donante isogrupo y óptimo desde el punto
de vista antropométrico y de sus condiciones hemodinámicas.
El tiempo de isquemia fue de 160 minutos y el procedimiento
quirúrgico no presentó incidentes de relevancia.
Tanto a la salida de circulación extracorpórea como en todo
el postoperatorio, el paciente se mantuvo estable, en ritmo
sinusal, con buena perfusión periférica, tensión arterial y
presiones de llenado normales, requiriendo apoyo decreciente
con isoproterenol y bajas dosis de milrinona en las primeras
48 hs.
El paciente fue extubado a las 8 hs del post operatorio, presentando
buen intercambio gaseoso y buena evolución hemodinámica
posterior.
No se observaron complicaciones a destacar durante las primeras
48 hs bajo el siguiente plan inmunosupresor: inducción
con anticuerpos monoclonales anti CD-25 (día 0 y 4);
metilprednisolona durante las primeras 48 hs, seguidos por
prednisona (pred), everolimus (eve) y ciclosporina (CsA).
La diuresis promedio fue de 1,5 cc/kg/hs, pero el paciente
fue instalando un progresivo deterioro de la función renal a
partir del comienzo de la medicación con CsA, manteniendo
un ritmo diurético mediante la utilización de bajas dosis
de furosemida (Figura 1).
La IR fue claramente vinculable al inicio y dosis de la CsA,
llegando a rangos cercanos a la necesidad de diálisis, a pesar de
los niveles bajos de concentración plasmática registrados (C0:
122 y 100 ng/ml al suspender su administración).
No hubo en toda la evolución episodios de hipotensión arterial
ni otros fármacos que coadyuvaran al daño renal observado.
Esta situación obligó a replantear el plan de inmunosupresores
suspendiendo los CNi, manteniendo dosis elevadas de
corticoides, aumentando las dosis de inhibidores mTor y
agregando transitoriamente micofenolato (MMF) ya desde
los primeros días del TxC (Figura 2).
La CsA se redujo a partir del día 5, tratando primero de ajustar
sus dosis, y luego suspendiéndola definitivamente por
16 días sucesivos hasta lograr recuperar la función renal con
buen margen de seguridad.
No se requirió procedimiento dialítico, y se otorgó el alta
hospitalaria a los 12 días.
La reintroducción de la CsA se hizo a partir del día 26 del post
operatorio, presentando hipertensión arterial (HTA) con cifras
de hasta 190/120 mm Hg, que motivó el inicio de tratamiento
con diltiazem.
Los niveles de CsA plasmáticos fueron difíciles de estabilizar,
tolerando finalmente sólo niveles muy bajos en sangre
luego de varios ajustes de dosis entre CNi y los bloqueantes
cálcicos.
El ecocardiograma se mantuvo con diámetros y espesores
dentro de los valores normales, así como su fracción de eyección,
tiempo de relajación isovolumétrico y llenado diastólico
durante la internación y en los controles sucesivos.
No se evidenció rechazo tratable en las biopsias endomiocárdicas
(BEM) de seguimiento (BEM Gr 0 a IB) (Figura
3).
Hasta la fecha el paciente lleva 3 meses de trasplantado en forma estable, muy bien subjetivamente y en CF I (NYHA) (Tabla 1).
Discusión
Luego de años de puesta a punto de las técnicas quirúrgicas que hicieron posible el inicio del TxC, la década de los ‘80
marcó, con la introducción de la CsA, la era moderna de la
trasplantología y su posterior desarrollo.
El manejo en la prevención y tratamiento del rechazo y posteriormente
el de la incidencia de infecciones hicieron creíble
y viable esta terapéutica en la asistencia de pacientes
portadores de IC terminal.
La permanente investigación en inmunomodulación y la
aplicación de nuevas estrategias de combinación de drogas
han logrado mejorar las curvas de sobrevida a 1 y 5 años,
aunque la falla primaria del injerto sigue siendo una pesada
materia pendiente responsable de casi el 50% de la mortalidad
precoz así como la enfermedad vascular del injerto de
la mortalidad tardía4-6.
En los ‘90, la introducción del MMF en reemplazo de la
azatioprina y la aplicación de un nuevo inhibidor de la CNi,
tacrolimus (FK) como opción a la CsA, junto al uso de esteroides
en bajas dosis o con su supresión precoz, dieron lugar
a numerosos ensayos exitosos y a su posterior uso clínico.
En los últimos tiempos, la combinación de inhibidores del
factor de crecimiento celular o mTor (sirolimus y posteriormente
everolimus) asociados a inhibidores de la CNi (CsA
y FK) prometen disminuir aún más la morbimortalidad en
el paciente trasplantado7.
Sin embargo, para la primera etapa del trasplante, sigue siendo
esencial inhibir la formación de interleuquina 2, por lo
que todos los planes de inmunomodulación incluyen CNi
como factor clave para disminuir la carga de linfocitos activados.
Así, en la práctica diaria y, a pesar de las distintas estrategias
que puedan implementarse, todos los grupos de TxC
utilizan siempre CsA o FK (grupo CNi) en sus protocolos al
menos durante los primeros meses del post trasplante, ya
que, aunque son bien conocidos sus efectos colaterales, el
balance riesgo beneficio es, en general, muy favorable.
La nefrotoxicidad de los CNi está ampliamente estudiadaasí como su relación con la dosis y niveles en plasma8. Estos
producen vasoconstricción renal en la arteriola aferente
provocando disminución del filtrado glomerular, mecanismo
por el cual la HTA también se asocia muy frecuentemente
con su utilización.
En las grandes series de pacientes trasplantados, se registra
una incidencia de IR en el primer y quinto año del 25,7 % y
32,4%, siendo necesario sostener en diálisis al 4,6% y 7,7%
de ellos, respectivamente. Se reporta inclusive que un 1,2%
de estos fueron al trasplante renal en la evolución con una
sobrevida media de sólo 4,9 años4.
La IR severa es difícil de manejar una vez instalada y en
aquellos que es necesario mantenerlos en diálisis su riesgo
relativo de muerte a los 5 años se eleva a casi un 50% (RR
1,49)4.
La inducción con anticuerpos mono o policlonales permite
en parte diferir unos días el inicio de los CNi, sin embargo
su indicación para prevenir la IR por nefrotoxicidad no tiene
respaldo sólido que lo avale.
En esta revista, se ha publicado un consenso sobre la utilización
de everolimus que incluye en sus recomendaciones
su uso secundario potencial cuando hay marcada nefrotoxicidad
por CNi, asociado a dosis bajas y con rangos controlables
de los mismos9.
No hay trabajos que validen un plan sin CNi en los primeros
días que siguen al TxC, por lo que es correcto no poder
sugerir con firmeza la utilización de everolimus sin asociarlos
a CNi en esta etapa inicial.
El caso que presentamos quizás pueda ilustrar uno de los
mayores desafíos a los que nos enfrentamos en esta práctica:
tomar decisiones saliéndose de las pautas y la necesidad
de establecer estrategias artesanales cuando la evolución lo
impone.
La sustitución de CsA como principal droga inmunosupresora
durante más de 2 semanas por everolimus como inhibidor
de la mTor y esteroides en altas dosis junto a MMF nos
permitió, al menos en este paciente, lograr una buena evolución
en el fino equilibrio que hay entre rechazo-infección
y función renal durante el manejo inicial del TxC.
Agradecimiento
Al Dr. Sergio V. Perrone por su asesoramiento y permanente apoyo.
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