Figura 1. Efecto a largo plazo del tratamiento con treprostinil subcutáneo en la clase funcional de la NYHA (New York Heart Association) y en la capacidad al ejercicio. Modificado de Lang I y col.9. ds= Desvío standard.
ACTUALIZACION FARMACOLOGICA
Treprostinil en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
Miguel Angel Gómez Sánchez*
* Unidad de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario “12 de Octubre”. Madrid. España.
Correspondencia: Dr. Miguel Angel Gómez Sánchez
Hospital Universitario 12 de Octubre
Avda. de Córdoba s/n
28041 - Madrid. España.
Tel./Fax: +34913908669
E-mail: mangomezs@telefonica.net
Recibido: 20/04/2008
Aceptado: 15/05/2008
Palabras clave: Prostanoides; Treprostinil; Hipertensión arterial pulmonar; Supervivencia
Introducción
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad
caracterizada por disnea y fatiga. Está causada por un aumento
progresivo de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) que
conduce a insuficiencia cardíaca (IC) derecha y muerte1. El conjunto de enfermedades que pertenecen al grupo I de la clasificación de HAP de Venecia comparten las mismas características
clínicas hemodinámicas y anatomopatológicas, siendo el tratamiento común a todas ellas2. Los últimos 15 años se han caracterizado por un avance importante en el conocimiento y el manejo de esta enfermedad. Existen tres grupos de fármacos bien
diferenciados (prostanoides, antagonistas de los receptores de
la endotelina y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5). El
empleo de estos fármacos ha contribuido a modificar la historia
natural de la enfermedad.
La prostaglandina I2 (prostaciclina, PGI2) es un derivado del ácido araquidónico que se produce en las células
endoteliales3. Tiene un efecto relajante sobre el músculo liso,
estimula la producción de AMP cíclico (AMPc) e inhibe el crecimiento de las células musculares lisas. Además, tiene un efecto
citoprotector y es un potente antiagregante plaquetario4. La disfunción endotelial es la piedra angular en la génesis y mantenimiento de la HAP. Las células endoteliales, a través de sus mediadores, controlan el tono vascular, la agregación plaquetaria
y el crecimiento celular. En los pulmones de pacientes con HAP,
existe una expresión disminuida de la sintasa de la PGI2. Esta
alteración de la prostaciclina se asocia con el deterioro clínico
y hemodinámico de los pacientes con HAP5.Todos estos hallazgos constituyen la base para el empleo de las prostaciclinas como
tratamiento básico de la HAP. El beneficio de la administración
de prostaciclina va más allá de sus propiedades vasodilatadoras, y sus efectos beneficiosos incluyen la inhibición de la proliferación celular y el remodelado vascular pulmonar. Su administración a largo plazo ha mostrado mejoría clínica y aumento
de la supervivencia6. Las complicaciones potenciales derivadas
del empleo de un catéter endovenoso central, requerido para la
administración intravenosa del epoprostenol, han llevado al desarrollo del treprostinil.
El treprostinil es un análogo estable de la prostaciclina (análogo bencídico tricíclico de la prostaciclina), químicamente estable a temperatura ambiente, con pH neutro. Tiene propiedades
similares al epoprostenol (acción antiagregante y vasodilatadora pulmonar)7. Estas características, junto a su vida plasmática
relativamente larga (2 a 4 horas), lo hacen apto para su administración por vía subcutánea. El treprostinil se administra de
forma continua a través de bombas de insulina (Minimed ®) a
un ritmo de infusión lento. Siendo de fácil manejo por la mayoría de los pacientes.
Treprostinil subcutáneo
Los efectos del treprostinil subcutáneo han sido bien establecidos en el mayor estudio que se ha realizado con prostanoides en
pacientes con HAP. En este estudio, randomizado y controlado
con placebo, se incluyeron 470 pacientes, asignados a recibir
treprostinil o placebo durante 12 semanas de tratamiento. El
treprostinil demostró un aumento en la capacidad al ejercicio
(evaluado por el test de 6 minutos caminando), mejoría del índice de disnea de Borg, de la situación clínica y del perfil hemodinámico8. El cambio absoluto en la distancia recorrida fue
sólo de 16 metros, comparado con placebo, aunque estadísticamente significativo. El análisis multivariado no mostró interacciones entre el efecto del treprostinil y la edad o el tipo de HAP.
El análisis ad hoc realizado a posteriori, no mostró su eficacia
en el grupo de HAP asociado a cardiopatías congénitas, aunque
sí en los pacientes con HAP idiopática o asociada a enfermedades del tejido conectivo. Se demostró una relación directa entre
las dosis del treprostinil alcanzadas y el incremento de la distancia recorrida en el test de seis minutos caminando. El dolor
producido en el sitio de la inyección, limitó el incremento de la
dosis durante el período de 12 semanas en un buen número de
pacientes, siendo causa de la interrupción del mismo en un 8%.
Un estudio multicéntrico retrospectivo de tratamiento a largo
plazo con treprostinil subcutáneo, en tres centros europeos de
112 pacientes, demostró sus efectos favorables. A los 3 años de
seguimiento, la distancia recorrida en la prueba de 6 minutos
caminando había mejorado en 100 metros y la clase funcional
(CF) de la NYHA (New York Heart Association) se había incrementado de 3,2 a 2,1 de forma media. La supervivencia de la
serie fue del 88,6% y del 70,6% al cabo de uno y tres años,
respectivamente. Estos resultados fueron independientes de la
etiología de la HAP (Figuras 1 y 2)9. También se han observado
efectos similares en pacientes con HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo10.
Figura 1. Efecto a largo plazo del tratamiento con treprostinil subcutáneo en la clase funcional de la NYHA (New York Heart Association) y en la capacidad al ejercicio. Modificado de Lang I y col.9. ds= Desvío standard.
Figura 2. Efecto de treprostinil subcutáneo en la curva de supervivencia, estratificada por etiologías de la hipertensión arterial pulmonar (análisis de Kaplan-Meier). Modificado de Lang I y col.9.
En otro estudio observacional a largo plazo en el cual fueron
incluidos 860 pacientes, se evidenciaron los efectos del treprostinil subcutáneo, seguido de la adición de otros tratamientos si se
requerían, hasta un seguimiento de 4 años11. La mayoría de los
pacientes presentaban HAP idiopática y el resto tromboembólica. Hasta el tiempo de seguimiento: el 16% de los pacientes murió, al 1% se le realizó un trasplante pulmonar, y entre el 36% y el
37% discontinuaron el tratamiento por efectos adversos. Un total
de 97 pacientes (11%) tuvieron transición de treprostinil subcutáneo a otro análogo de la prostaciclina y se asociaron al tratamiento: bosentan (12%) o sildenafil (3%). La supervivencia de
esta cohorte global fue del 87% y del 68% al cabo de uno y cuatro años, respectivamente. En los pacientes con monoterapia de
treprostinil subcutáneo, las tasas de supervivencia fueron similares (88% al 1er año y 70% a los 4 años). Para el grupo con HAP
idiopática y hemodinamia basal disponible (n=332), las tasas de
supervivencia fueron del 91% al primer año y del 72% a los 4
años, en comparación a la curva de supervivencia teórica, acorde
a la ecuación del Registro NHI, del 69% y del 38%, respectivamente.
El dolor y la limitación local pueden presentar una reducción al
empleo de treprostinil subcutáneo, máxime cuando se requiere
una escalada rápida de dosis para alcanzar un beneficio terapéutico. La mayoría de los pacientes puede alcanzar una dosis de 15
a 20 ng/kg/min en el período de un mes. El dolor suele disminuir
a lo largo del tiempo y es menor cuando los pacientes continúan
con la administración en el mismo punto de punción durante períodos de 7 a 15 días. El dolor se resuelve con analgésicos y antiinflamatorios de tipo no esteroide (AINEs) (oral o en gel). En
ocasiones, se requiere la administración de gabapentina y en raras ocasiones opiáceos. La Figura 3 muestra un algoritmo para el
tratamiento escalonado del dolor12. Es muy infrecuente la aparición de infecciones en este tipo de tratamiento. Cuando aparecieron, han sido en forma de abscesos locales y están relacionadas
con la falta de higiene o de asepsia por parte del paciente a la
hora de insertarse el catéter en el tejido subcutáneo de la pared
abdominal, y nunca atribuibles al fármaco. En pacientes que han
presentado problemas con los catéteres para la administración
intravenosa (IV) de prostaciclina, se ha podido realizar la transición de epoprostenol IV a treprostinil subcutáneo en un período
de 48 horas13.
Figura 3. Esquema escalonado para el tratamiento del dolor local, inducido por la administración de treprostinil subcutáneo. AINE= antiinflamatorio no esteroide.
Treprostinil intravenoso
La aparición frecuente de dolor con la administración subcutánea de treprostinil, la vida media plasmática más larga (3 a 4
horas) en relación al epoprostenol (vida media plasmática de
30-40 minutos) y su estabilidad a temperatura ambiente, han
llevado al desarrollo del treprostinil intravenoso14. En un estudio realizado en pacientes con HAP utilizando treprostinil IV
de novo, el aumento medio de la distancia recorrida en la prueba de 6 minutos caminando fue de 89 metros15.
Dos estudios adicionales han mostrado la eficacia de transición
de epoprostenol IV a treprostinil IV, manteniendo la CF y la
tolerancia al ejercicio físico. Se puede efectuar una transición
rápida sin que existiera ningún tipo de efectos adversos. No
obstante la dosis de treprostinil alcanzada al cabo de 12 semanas, fue el doble de la inicial con epoprostenol16,17. Se conoce
poco de la eficacia a largo plazo en los pacientes con HAP tratados con treprostinil IV.
Se han comunicado más infecciones por gram negativos en sangre de pacientes tratados con treprostinil IV, en relación a los
tratados con epoprostenol. Aunque los resultados no han mostrado contaminación intrínseca de los preparados de treprostinil IV, como causa de las infecciones, sí podrían haber estado
causadas por diferencias en la preparación y almacenaje de los dos preparados, las diferencias en los cuidados de los catéteres
o las diferencias de la actividad antiinflamatoria de los 2 fármacos18.
En resumen, el tratamiento con treprostinil supone una alternativa al tratamiento con epoprostenol IV en pacientes con HAP,
independiente de su etiología. El treprostinil subcutáneo ha sido
aprobado por las agencias del medicamento en diferentes países y el treprostinil IV ha sido recientemente aprobado por la
FDA (U.S. Food and Drug Administration). La administración
de treprostinil forma parte del algoritmo terapéutico universal
para los pacientes en CF III-IV de la NYHA.
El treprostinil ha sido también ensayado por vía inhalada en el
estudio TRIUMPH (TReprostinil sodium Inhalation Used in the
Management of Pulmonary arterial Hypertension), que ha finalizado recientemente. Se sugiere que el fármaco es eficaz por
vía inhalatoria. Los datos conocidos en un comunicado de la
prensa muestran que en este estudio fase III de 235 pacientes
con HAP idiopática o asociada a conectivopatías, la administración de treprostinil inhalado (4 sesiones de 45 µg diarios vs
placebo o en la base de tratamiento con bosentan o sildenafil)
mejora la distancia recorrida en la prueba de 6 minutos caminando. Existe un aumento de 20 metros inmediatamente después de la inhalación (pico) (p=0,0006) o de 14 metros a los 60
minutos postinhalación (valle) (p<0,01).
Un derivado oral activo del treprostinil se encuentra en la actualidad en fase de desarrollo (estudio FREEDOM - Future
REvascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal management of Multivessel disease), no existiendo aún datos disponibles.
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