HIGHLIGHTS
Los nuevos vasodilatadores para el tratamiento de
la insuficiencia cardíaca
(Sesiones 2008 - American Heart Association)
Cecilia Perel*
Sesión de referencia
American Heart Association’s (AHA) Scientific Sessions. November 2008. New Orleans, LA, USA.
Tailoring Therapy to Presentation. New approaches to the treatment of acute heart failure
John R. Teerlink, MD
* Médica cardióloga. Especialista en hipertensión arterial. Instituto Modelo de Alta Complejidad (IMAC). Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Correspondencia: Dra. Cecilia Perel
Moreno 2950 - CP: 1209 - Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
E-mail: perelos@gmail.com
Recibido: 06/03/2009
Aceptado: 24/04/2009
Palabras clave: Vasodilatadores; Insuficiencia cardíaca; Hipertensión arterial
Introducción
Anualmente en los Estados Unidos, más de un millón
de pacientes se diagnostican con insuficiencia cardíaca
crónica (ICC), y más del 75% de este grupo se encuentra
en normotensión o hipertensión arterial.
Un incremento inapropiado de la resistencia vascular,
debida a una vasoconstricción, es una característica central
de la patogenia en la mayoría de estos casos, generando
de esta manera una anormal redistribución del volumen
central y una poscarga aumentada.
La utilización de los siguientes vasodilatadores parecería
una propuesta tentadora, aún así, se requiere de mayor cantidad
de estudios con estos nuevos agentes, para evaluar su
utilidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC).
Como se observa en el estudio ADHERE (registro nacional
de la insuficiencia cardíaca aguda), el 48% de la población
en estudio presentaba una presión arterial sistólica (PAS)
entre 90 mm Hg y 140 mm Hg.
En las guías publicadas recientemente sobre ICC1, los
vasodilatadores son recomendados en las etapas precoces
de los pacientes con IC, siempre y cuando no presenten
hipotensión arterial sintomática: PAS < 90 mm Hg o
enfermedad valvular obstructiva severa. Clase de recomendación
I, nivel de evidencia B.
Nuevos vasodilatadores
Antagonistas de los receptores de la
endotelina
Muchas de las guías hacen hincapié en el papel de los
vasodilatadores en estos pacientes, dentro de los cuales podemos encontrar a los antagonistas de los receptores de
la endotelina (ET), los péptidos natriuréticos, los activadores
de la guanilato ciclasa y la relaxina.
La endotelina es uno de los más potentes vasoconstrictores,
y sus valores se encuentran significativamente elevados
en la IC. Sin embargo, los estudios realizados con el
antagonista de la endotelina, tezosentan (un antagonista
dual de la ET A y de la ET B), no han podido demostrar
los beneficios de esta droga en dicha enfermedad.
Las endotelinas presentan una acción vasoconstrictora
importante, la cual puede ser altamente dañina en la IC.
Las concentraciones de endotelina se ven aumentadas en
los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o crónica,
cuando se elevan las concentraciones de ET-1 es un predictor
de arritmia y muerte.
La utilización de estos antagonistas de los receptores
mejora claramente la hemodinamia y los síntomas, en
los estudios hasta la fecha realizados. Una de las posibles explicaciones es que se encuentran dentro de los vasodilatadores
más potentes.
Tezosentan es un antagonista de los receptores de las
endotelinas del tipo A y B, desarrollado para uso endovenoso.
Con su potente acción vasodilatadora, logra reducir
la resistencia sistémica y la presión capilar pulmonar,
mejorando el volumen minuto.
El valor de esta droga se observó a través del estudio VERITAS
(valor del uso de los inhibidores de los receptores
de las endotelinas en la insuficiencia cardíaca aguda).
Lamentablemente, no demostró mejorar la disnea o reducir
los eventos cardiovasculares fatales y no fatales, en los
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda2,3.
Por el momento no es posible adjudicar un beneficio de
los antagonistas de las endotelinas en los pacientes con
insuficiencia cardíaca aguda o crónica.
Los estimuladores/activadores de la guanilato
ciclasa soluble4
La guanilato ciclasa (GMPc) soluble es una llave fundamental
en la transducción activada por el óxido nítrico
(ON). La GMPc produce vasodilatación, inhibición plaquetaria
y de la proliferación de células vasculares lisas.
La guanilato ciclasa, de la familia de las GMP c, constituye
una importante molécula para las señales que genera la
vasodilatación.
Asimismo, cinaciguat, activador de la guanilato ciclasa,
se encuentra actualmente en estudio.
La alteración en la disponibilidad como en la respuesta
endógena del ON, se ve implicada en la patogénesis de
diversas enfermedades cardiovasculares, pero el intento
de utilizar nitratos orgánicos como así de otros donantes
de ON tiene sus limitaciones, tales como las interacciones
no específicas del ON con diversas biomoléculas, la
deficiencia en cuanto a la respuesta, y el desarrollo de
tolerancia ante la administración prolongada.
Los compuestos que activen la GMPc en la vía independientemente
del ON, podrían brindar una ventaja
terapéutica. Los que se encuentran bajo estudio son los
estimuladores de la GMPc dependientes del hem son: YC-
1, BAY 41-2272, BAY 41-8543, CFM-1571, y A-350619;
y aquellos independientes del hem tales como: BAY
58-2667 y HMR-17666. Cinaciguat (BAY 58-2667) es
derivado de la actividad de la guanilato ciclasa soluble,
que genera una potente vasodilatación, tanto arterial como
venosa, en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda
descompensada.
Esta vasodilatación se ve asociada con una significativa
disminución en la presión wedge (presión capilar pulmonar
o de enclavamiento) y en la presión media de la arteria
pulmonar, en la resistencia vascular pulmonar y sistémica,
y a un aumento del volumen minuto.
Cinaciguat es potente, independiente del ON y de la guanilato
ciclasa soluble libre de hierro. Ello sería de relevancia
dado que ha demostrado generar, preferentemente, vasodilatación
en los vasos que se encuentran dañados.
Parecería ser una nueva droga prometedora, con un
mecanismo diferente de acción, generando una potente
reducción de la precarga y de la poscarga, mejorando
de esta manera los síntomas y signos clínicos de la
ICC7.
Péptido natriurético CD-NP
Neseritide, la forma recombinante del péptido natriurético
B (BNP), ha sido aprobado para el uso en pacientes con
IC, pero ciertos puntos de seguridad han descendido el
entusiasmo inicial.
Nuevos agentes como ularitide y el péptido natriurético
CD-NP se encuentran bajo estudio y desarrollo.
El CD-NP es un nuevo péptido natriurético en desarrollo
clínico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
aguda. Los tratamientos actuales para esta patología,
incluyendo el péptido natriurético B, se ven asociados
con efectos farmacológicos favorables, pero también,
con hipotensión y disminución de la función renal. Estas últimas características harían de estas drogas una menor
utilidad en la práctica diaria (Tabla 1).
El planteo del CD-NP surgió para generar menor efecto
hipotensor en comparación al observado con el BNP,
observándose un efecto natriurético y diurético con una
acción importante en cuanto a un aumento del índice del
filtrado glomerular.
Se evaluó en 22 individuos sanos8, a los cuales se le administró
CN-NP en diferentes dosis, en forma endovenosa.
El CD-NP se toleró adecuadamente, sin observarse
eventos adversos graves. Demostró también, aumentar
el flujo renal, la excreción renal de sodio, y aumentar los
valores de GMPc plasmática, sin evidenciarse cambios en
la presión arterial media, ni cambios en la concentración
plasmática de potasio.
Dentro de los efectos adversos menores, se evidenciaron
mareos, taquicardia asintomática e hipotensión ortostática.
Estos eventos son marcadores de la limitación de utilizar
este fármaco en individuos sanos.
La relaxina es un péptido hormonal, similar a la insulina
tanto en tamaño como en forma, que puede encontrarse
en ambos sexos. Esta hormona ha sido estudiada desde
1929.
La relaxina es una hormona natural con un papel importante
en la adaptación durante las incrementadas demandas
en el embarazo a nivel cardíaco, vascular y renal, con sus
múltiples efectos a nivel vascular, produciendo dilatación
tanto a nivel sistémico como renal, ambos efectos son
beneficiosos para la IC.
Los estudios en fase I, en los pacientes con IC, han confirmado
la habilidad de la relaxina en reducir la vasoconstricción,
disminuir la resistencia vascular capilar pulmonar,
y mejorar el volumen minuto.
Su función se encuentra relacionada en múltiples funciones
del tejido conectivo y vascular.
Se encuentra en altas concentraciones durante el embarazo9,
produciendo cambios hemodinámicos. Existen
estudios clínicos avalando que la relaxina puede generar
estos cambios hemodinámicos favorables en los pacientes
con IC.
Aumenta el filtrado glomerular a través de su mecanismo
de vasodilatación, dilatando tanto la arteriola aferente
como la eferente, generando un aumento del flujo renal
y mejorando el filtrado con preservación de la presión
glomerular; a su vez, al inhibir altas presiones a nivel
glomerular evita el daño a nivel renal.
Estudios recientes y análisis de estudios clínicos sugieren
que la relaxina puede ser utilizada en ICC, por su efecto
dual: sobre la vasodilatación sistémica de la arteriola
aferente y eferente.
Se encuentran en curso estudios piloto con IC compensada:
A- Pilot hemodynamic study (fase 1): pacientes con ICC
estable en clase funcional (CF) II-III, fracción de eyección
< 35%, evaluando distintas dosis de relaxina de 10 a 960
ug/k/día. Se observó una adecuada tolerancia, sin efectos
adversos graves; excepto en el último grupo con elevada
dosis (960 ug/kg/d), un aumento transitorio de la creatinina.
No se evidenciaron cambios en la presión arterial ni
en la frecuencia cardíaca.
Se evidenció durante el estudio aumento del clearance de
creatinina, y disminución de las presiones pulmonares, de
la resistencia vascular sistémica, de los niveles de creatinina,
de la urea plasmática y del ácido úrico.
B- Pre/RELAX-AHF (estudio en fase 2/3): es un estudio
multicéntrico, doble ciego, placebo controlado, que evalúa
la seguridad y eficacia de la relaxina en los pacientes
con IC.
La fase II observa los puntos finales y la dosis para lograrlos.
Y la fase III confirma la eficacia y seguridad de
la misma.
Los pacientes que fueron incluidos eran los que presentaban
IC sintomática por la disnea, con presión arterial
elevada y disfunción renal, para evaluar los efectos de la
relaxina en cuanto a los síntomas y los puntos finales10.
Conclusión
Es evidente que este tema tiene gran importancia en la búsqueda de nuevos recursos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, pero no olvidemos que esta línea de investigación es sólo una de las muchas que ocupan el espectro de la investigación de nuevas drogas para el tratamiento y/o la detención de la progresión de la insuficiencia cardíaca, patología que es devastadora en su evolución.
Agradecimientos
Agradezco la suma colaboración del Dr. Héctor Tacchi.
1. Dickstein K, Cohen Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Strömberg A, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388-2442. Page 2427.
2. Teerlink JR, McMurray JJ, Bourge RC, et al; VERITAS Investigators. Tezosentan in patients with acute heart failure: design of the Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute heart failure Study (VERITAS). Am Heart J 2005;150;1: 46-53.
3. McMurray JJ, Teerlink JR, Cotter G. Outcomes in Patients With Acute Heart Failure: The Effects of Tezosentan on Symptoms and Clinical VERITAS Randomized Controlled Trials. JAMA 2007;298;17:2009-2019.
4. Evgenov O, Kohane D, Bloch K, Stasch JP, Volpato J, Bellas E, Evgenov N. Inhaled Agonists of Soluble Guanylate Cyclase Induce Selective Pulmonary Vasodilation. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:138-1145.
5. Evgenov O, Pacher P, Schmidt P, Haskó G, Schmidt H W, Stasch JP. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Disc 2006;5:755-768.
6. Frey R, Mück W, Unger S, Artmeier-Brandt U, Weimann G, Wensing G. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Tolerability and Safety of the Soluble Guanylate Cyclase Activator Cinaciguat (BAY 58-2667) in Healthy Male Volunteers. Journal Clinic Pharmac 2008;48:1400.
7. Presentation title: The Soluble Guanylate Cyclase Activator Cinaciguat (BAY 58-2667) Has a Favourable Safety Profile and Improves Cardiopulmonary Haemodynamics in Acute Decompensated Heart Failure. Abstract P33] Presented at HF2008.By Chris Berrie. Italy, 2008.
8. American Heart Association Scientific Sessions. Oral Presentation - Pharmacodynamic Profile of a Novel Natriuretic Peptide, CD-NP, as Compared to C-Type Natriuretic Peptide. November 6, 2007, AOP.60.1 Heart Failure: Neurohormonal Modulation 10:00 - 10:15 am (EST).
9. Danielson LA, Sherwood OD, Conrad KP. Relaxin is a potent renal vasodilator in conscious rats. J Clinic Invest 1999;103;4:525-533.
10. Teichman SL, Unemori E, Dschietzig T, Conrad K, Voors AA, Teerlink JR, Felker GM, Metra M, Cotter G. Relaxin a pleiotropic vasodilator for the treatment of heart failure. Heart fail rev 2008. PubMed ID: 19101795.