ARTICULO DE REVISION

Hipertensión pulmonar: la mirada del especialista

 

Valentina M. Bichara1, Héctor O. Ventura2, Sergio V. Perrone3

1 Consultorio de Insuficiencia Cardíaca. Galbermed. San Miguel de Tucumán. Tucumán. República Argentina.
2 Heart Failure. Cardiomyopathy and Heart Transplantation. John Ochsner Heart and Vascular Institute. New Orleans. LA. USA.
3 Insuficiencia Cardíaca. Hipertensión Pulmonar. Trasplante Cardíaco. Instituto FLENI. Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Sergio V. Perrone
Montañeses 2325. CP: C1428AQK. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina.
E-mail: svperrone@netizen.com.ar
Tel: (54-11) 5777-3200 - Fax: (54- 11) 5777-3209

Recibido: 10/05/2011
Aceptado: 20/06/2011


Resumen

La hipertensión pulmonar constituye una de las enfermedades con creciente prevalencia en la actualidad, con pronóstico ominoso y deterioro en la calidad de vida de los pacientes. El fracaso de la función del ventrículo derecho, consecuencia del remodelado en el lecho vascular pulmonar, que provoca un estado hemodinámico caracterizado por elevación sostenida de la presión en el circuito arterial pulmonar, es el resultado final del aumento de la poscarga. En las últimas décadas, los avances en el conocimiento de esta enfermedad, así como las nuevas investigaciones, han logrado brindar información para llegar al diagnóstico precoz y el tratamiento más adecuado. Ambos constituyen la base para lograr un cambio en la evolución de esta enfermedad, mejorando la calidad de vida y supervivencia de los pacientes. Si bien, es importante el conocimiento por parte de los equipos de salud, la derivación a centros especializados en el manejo de estos pacientes con médicos capacitados contribuirá significativamente a cambiar el curso evolutivo natural de esta enfermedad. La presente revisión tiene como objetivo brindar información actualizada, aportando datos que permitan facilitar la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes, permitiendo una correcta atención o, en su defecto, realizar la derivación a centros especializados de referencia.

Palabras claves: Hipertensión pulmonar; Cateterismo derecho; Parámetros hemodinámicos; Prostanoides

Summary
Pulmonary hypertension: the specialist opinion

Pulmonary hypertension is a disease with currently increasing relevance, poor prognosis and impaired quality of life of patients. The right heart failure is the end result of the remodeling in pulmonary vascular tree causing a hemodynamic state with sustained elevation of pressure in pulmonary arteries and the subsequent afterload increase. In recent decades, advances in our understanding of this disease, as well as new research has been able to provide information to make an early diagnosis and the most appropriate treatment. Both are the basis for change in the evolution of the disease, improving patient’s quality of life and survival. It’s also important to change the natural history of the disease, the knowledge of health team and the timely consultation with clinics and physicians with special trainee in management of these patients. This review aims to provide updated information, providing data to facilitate the early detection, diagnosis and treatment of these patients allowing a proper attention or, alternatively, make referrals to specialized referral centers.

Keywords: Pulmonary hypertension; Right heart catheterization; Hemodynamic parameters;Prostanoids

Resumo
Hipertensão pulmonar: a opinião do especialista

A hipertensão pulmonar é uma das doenças com maior relevância no momento, com prognóstico desfavorável nos pacientes e deterioração da qualidade de vida. A falha do ventrículo direito, resultado da remodelação do leito vascular pulmonar causando estado hemodinâmico com elevação sustentada da pressão nas artérias pulmonares e ao aumento da pós-carga é o resultado final. Nos últimos tempos, avanços no conhecimento desta doença bem como a investigação têm fornecido informações para obter o diagnóstico precoce e o tratamento mais adequado. Ambos são a base para as alterações sobre a evolução desta doença, melhorando a qualidade de vida e sobrevida. Embora seja importante o conhecimento das equipes de saúde, ir à clínica e os médicos com estagiário especial na gerência destes pacientes é uma contribuição significativa para alterar a história natural dessa doença. Esta revisão tem como objetivo fornecer informações atualizadas, fornecendo dados para facilitar a detecção precoce, diagnóstico e tratamento destes pacientes permitindo uma atenção adequada ou, em alternativa, fazer encaminhamentos para centros de referência especializados.

Palavras-chave: Hipertensão pulmonar; Cateterismo cardíaco direito; Parâmetros hemodinámicos; Prostanoides


Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es una rara y grave enfermedad ligada al deterioro progresivo de la función del ventrículo derecho y muerte. La HP es definida por valores de presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mm Hg en reposo; este parámetro hemodinámico es resultado del cateterismo derecho1.
Los datos epidemiológicos existentes estiman una prevalencia de 5-25 casos/millón de habitantes y una incidencia de 1-2,4 casos/año/millón de habitantes2,3.
El termino HP incluye las formas idiopática (etiología desconocida) y aquellas que se asocian a enfermedades del tejido conectivo, alteraciones congénitas, procesos infecciosos, entre otras4.
Hace unos años, fueron añadidas a las diferentes formas de HP algunas variantes, que incluyen alteraciones en el sector venoso (enfermedad venooclusiva pulmonar), en los capilares (hemangiomatosis capilar pulmonar) e incluso aquella provocada por fenómenos tromboembólicos5-13.
Todas estas condiciones comparten cambios patológicos inflamatorios y obstructivos en la microcirculación pulmonar, cuyo punto final común es el remodelado en el lecho vascular pulmonar14-16.
El sustrato anatómico muestra la proliferación de las capas de los vasos pulmonares con hipertrofia de la media, engrosamiento de la íntima y adventicia, causando estenosis de la luz vascular y trombosis in situ que constituyen las bases para las actuales conductas terapéuticas17.
Todos estos cambios conllevan a la elevación sostenida de la presión en el circuito arterial pulmonar y la consiguiente alteración del estado hemodinámicos del paciente.
Los avances en el estudio y tratamiento de esta patología nos permiten un conocimiento más profundo y preciso de los mecanismos fisiopatológicos, lo cual nos guía progresivamente hacia la necesidad de un diagnóstico y tratamiento precoz de sus diferentes formas.
En las últimas décadas, las nuevas investigaciones clínicas y consensos han permitido clasificaciones y algoritmos, los cuales permiten establecer un diagnóstico etiológico de la HP, mejorando su terapéutica y por ende el pronóstico de los pacientes portadores de HP de diferentes causas. En adición, se han propuesto marcadores no invasivos de severidad de la enfermedad y estudios diagnósticos que pueden ser aplicados para el monitoreo durante el curso clínico de la enfermedad18,19.
A pesar de estos avances y las continuas investigaciones, la HP continúa siendo una afección progresiva con graves consecuencias tanto en la calidad como la expectativa de vida de nuestros pacientes.
Esta revisión tiene por objeto facilitar la comprensión de esta patología como también actualizar datos que brindan las continuas investigaciones para lograr la detección, el diagnóstico y el tratamiento precoz y adecuado.

¿Qué es la hipertensión pulmonar?

Desde hace años, la mayoría de los expertos definen el término de hipertensión pulmonar en base a parámetros hemodinámicos. Considerando su diagnóstico ante la presencia de valores de PAPm ≥ 25 mm Hg en reposoó ≥30 mm Hg durante el ejercicio20,21; aunque recientemente, se han sugerido ligeras modificaciones en estos valores que, además de eliminar el criterio de ejercicio para la determinación de la HP, sugieren un estrecho control de aquellos pacientes que poseen valores >20 mm Hg de PAPm y considerar HP a aquellos que poseen valores ≥25 mm Hg, que además posean resistencias pulmonares >240 dinas.seg.cm-5 (3 Unidades Wood)19,21-23. El subgrupo de pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define en base a estos valores (PAPm ≥25 mm Hg), en los cuales se ha descartado el compromiso del corazón izquierdo corroborado por una presión capilar pulmonar de enclavamiento o de aurícula izquierda ≤15 mm Hg24.

Clasificación clínica

Inicialmente la clasificación de HP diferenciaba dos categorías, HP primaria y secundaria, dependiendo de la presencia o conocimiento de las causas o factores de riesgo relacionados con la misma.
De la realización de reuniones mundiales de expertos surgieron clasificaciones que permitieron dividirla según las características clínicas, patológicas y opciones terapéuticas25,26. Estos consensos permitieron a los investigadores la realización de nuevos estudios clínicos, diferenciando los pacientes de acuerdo a las características fisiopatológicas a partir de los cuales han surgido nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de la HP27.
Evaluado el impacto de las clasificaciones de Evian (Francia, 1998) y Venecia (Italia, 2003)28, se arribó a cambios notables, entre los cuales se modificaron los términos de HP primaria y secundaria, siendo considerado hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), familiar en caso de existir historia previa y asociada a otras causas como enfermedad del tejido conectivo, virus de inmunodeficiencia, entre otros. Las enfermedades veno-oclusiva pulmonar y hemangiomatosis capilar pulmonar fueron consideradas dos subcategorías dentro del término de HP27.
Finalmente en 2008, a partir de las modificaciones realizadas por el grupo de expertos, se consideró clarificar algunas áreas de la antigua clasificación, dejando constituida la clasificación de Dana Point (EUA)27. En ella, las enfermedades con HP se agrupan en cinco categorías diferentes, en relación a la causa y estrategia terapéutica con subdivisiones de etiologías subyacentes y los territorios vasculares lesionados. Haciendo mención en este artículo a las principales clasificaciones y modificaciones que surgieron a partir de la misma (Tabla 1). En la reunión de Dana Point, se decidió actualizar la clasificación anatómica-fisiopatológica de las hipertensiones pulmonares por cortocircuito sistémico pulmonar congénito, con motivo de brindar una descripción más detallada de cada condición (Tabla 2); de resultar compleja dicha clasificación para su utilización en la práctica clínica pueden utilizarse 4 fenotipos que se describen en la Tabla 3.


Tabla 1. Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar


Tabla 2. Clasificación anatómica-fisiopatológica del cortocircuito congénito-sistémico pulmonar asociado con hipertensión arterial pulmonar (modificada Venecia 2003)


Tabla 3. Clasificación clínica de cortocircuito congénito sistémico-pulmonar asociado a hipertensión pulmonar

Factores de riesgo y condiciones asociadas

Un factor de riesgo es considerado a todo elemento, condición o circunstancia que implica cierto grado de riesgo o peligro para contraer una enfermedad. Al hablar del corazón y los vasos sanguíneos, el factor de riesgo se refiere a un aumento de las probabilidades de padecer una enfermedad cardiovascular o un ataque cerebral inclusive. Si bien es especialmente utilizado en relación al riesgo de la enfermedad coronaria, el mismo es aplicado a un sinnúmero de patologías entre las cuales se encuentra la HP29.
Por otra parte, se entiende por condiciones asociadas cuando existe una incidencia estadística significativamente mayor de HP en relación con un factor predisponente24,29.
Durante el encuentro de Evian (1998), diferentes factores de riesgo y condiciones asociadas fueron consideradas, de acuerdo a su estrecha relación con HP y su probable papel en la causalidad de la misma. Siendo clasificadas en definido, muy probable, posible y poco probable (Tabla 4)29.
Mientras que en la infancia, la distribución de la HP por sexo no muestra diferencias30, es más frecuente en las mujeres, donde suele manifestarse en la tercera década de la vida, una década antes que en los varones, siendo rara su presentación luego de la sexta década de la vida (< 10% de los casos)20,30-36.


Tabla 4. Factores de riesgo y condiciones asociadas de acuerdo al nivel de evidencia

Evaluación y diagnóstico

En los últimos cincuenta años, hemos asistido a una transformación radical de los conceptos de la medicina con respecto al término de HP. En los años ´70 se incrementó la incidencia de esta enfermedad relacionada al consumo de anorexígenos37-42. Hasta el hallazgo de esta vinculación, la enfermedad era considerada una rareza de causa desconocida, incurable e intratable (la supervivencia media durante los años ´80 cuando la terapéutica era limitada no superaba los 2,5 años).
A partir de allí, comenzaron a surgir registros de pacientes con HP y de las terapéuticas disponibles36,43,44, cuyos resultados fueron difundidos a fines de la década del ’80 y principios de los ’90.
Los datos obtenidos llevaron a reuniones de expertos y el consecuente nacimiento de las diversas clasificaciones y esquemas terapéuticos, los cuales se fueron modificando a lo largo de los años de la mano de los progresos obtenidos45,46. A pesar de ello, el diagnóstico de la enfermedad continúa realizándose tardíamente debido a que la presencia de signos y síntomas iniciales suelen ser inespecíficos y sutiles, muy parecidos a los de otras enfermedades pulmonares y cardíacas, llevando a la confusión y el subdiagnóstico. Así, el tiempo transcurrido desde la
sospecha clínica hasta el diagnóstico de HP suele ser en promedio 2,5 años30.
Algunos autores sugieren que pacientes con disnea de esfuerzo y dolor de pecho, con o sin mareos, síncope y/o signos de falla cardíaca derecha de causa desconocida, deberían ser evaluados sistemáticamente para descartar la posibilidad de padecer HP47.
El diagnóstico de certeza sólo se establece a través del cateterismo derecho, siendo el único método que permite establecer el diagnóstico de HP y grado de HP y permite, junto a otros métodos diagnósticos, descartar otras posibles causas de HP18.
Según el diagrama modificado de Barst, el procedimiento diagnóstico se divide en: fase de sospecha clínica, fase de detección, fase de clasificación y fase de evaluación (Tabla 5). Esto va a permitir hacer el diagnóstico, clarificar dentro de la clasificación el tipo de HP y evaluar el deterioro funcional y hemodinámico del paciente.


Tabla 5. Procedimiento diagnóstico según el esquema modificado de Barst

Fase de sospecha clínica
Cuando la disnea está presente y no existe otra explicación (cardíaca o respiratoria) se debe pensar en la posibilidad de que nuestro paciente presente HAP. Esta sospecha debe ser aun considerada con mayor énfasis en los pacientes perteneciente a grupos de riesgo relacionados a historia familiar o procesos asociados a HAP. Muchos expertos consideran necesario realizar controles periódicos en los grupos de riesgo y, de esta forma, hacer el diagnóstico precoz en los pacientes asintomáticos portadores de esta patología evitando y/o retrasando la progresión de la enfermedad48-50.
La disnea de esfuerzo progresiva suele ser el síntoma más frecuente, expresa la incapacidad para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar durante el ejercicio51,52.
Otros síntomas pueden incluir fatiga, angina y síncope. Los síntomas en reposo son reportados en casos avanzados.

Fase de detección
Si bien la disnea suele ser el síntoma capital inicial más frecuente, al inicio suele estar ausente o su presencia es de aparición súbita y en reposo. Es por ello, que la historia clínica detallada orientada a los antecedentes del paciente es importante en la sospecha de esta enfermedad18,53.
Esta fase requiere de investigaciones para confirmar el diagnóstico de HP.
Si bien, el electrocardiograma y la radiografía de tórax pueden sugerir su presencia, la ecocardiografía transtorácica es el método no invasivo que ha permitido avanzar en la detección de esta enfermedad18,22,54.
La ecocardiografía y el continuo desarrollo de nuevas técnicas de ultrasonido nos permiten obtener parámetros hemodinámicos del árbol vascular pulmonar, tales como presiones pulmonares (sistólica, diastólica y media), resistencia vascular pulmonar, presión capilar y capacitancia pulmonar; brindando información completa de manera no invasiva55; pero, el gold standard en la evaluación de parámetros hemodinámicos pulmonares y la confirmación del diagnóstico definitivo de HP se realizará mediante el cateterismo derecho.
La ecocardiografía permite, además, determinar en el mismo procedimiento: el estado del aparato valvular, la morfología y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el grosor parietal, los diámetros del ventrículo derecho, la presencia de comunicaciones interauriculares o interventriculares y la estimación de la presión arterial pulmonar sistólica (PAPs)56. La PAPs medida por ecocardiografía Doppler se correlaciona con la medida directa mediante un cateterismo en la mayoría de los casos, aunque existen excepciones18.
En la HAPI, varios hallazgos ecocardiográficos se correlacionan con aumentos moderados a significativos de la presión en la arteria pulmonar: dilatación de cavidades derechas, hipertrofia y disminución de la contractilidad de la pared del VD, derrame pericárdico, movimiento paradojal del septum interventricular y el grado de insuficiencia de la válvula tricúspide y pulmonar57,58.
El ecocardiograma tiene además valor para excluir otras afecciones cardíacas causantes de HP: cardiopatías congénitas, miocárdicas y valvulares56,59,60.

Fase de clasificación
En esta fase, el profesional debe valerse de los datos obtenidos en la historia clínica y diversos estudios complementarios guiados por la misma, para confirmar o descartar las enfermedades de los grupos II a V, y aquellas asociadas del grupo I.
La simple ubicación en alguno de los diferentes grupos de la clasificación será de vital significación para poder implementar el esquema terapéutico más apropiado y contribuirán a determinar una aproximación pronóstica de la enfermedad.
Esta fase es de fundamental importancia para la determinación de la existencia o no de procesos asociados a la HP.

En la reunión realizada en Dana Point, un grupo de expertos ha propuesto una clasificación que es la utilizada mayormente en reemplazo de la clasificación de Venecia (Tabla 1)61.

Fase de evaluación funcional
Una vez lograda la clasificación de la patología, surge la fase de la evaluación funcional de la misma. En esta fase, aparte de la detección hemodinámica de la PAPm imprescindible para el diagnóstico definitivo, es necesario determinar el grado funcional de nuestro paciente, generalmente, utilizando la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)62, y valiéndonos además de métodos complementarios más objetivos (máximo consumo de oxígeno, prueba ergométrica graduada, prueba de caminata de los 6 minutos)63-70.
Como comentáramos, el diagnóstico definitivo de HP y la cuantificación de su gravedad requiere la realización de un cateterismo derecho con el objeto de medir presiones pulmonares y volumen minuto cardíaco (VMC). El mismo debe incluir la realización de una angiografía pulmonar (cuando el centellograma pulmonar ventilación/perfusión sugiera la sospecha de obstrucción mecánica en el flujo de la arteria pulmonar), medición de la saturación de sangre venosa mixta, exclusión de cortocircuitos intracardíacos y evaluación de la vasorreactividad pulmonar mediante drogas de rápida acción (óxido nítrico inhalado, prostanoides, adenosina)71-75. Si bien el estudio de vasorreactividad pulmonar ofrece una valoración pronóstica de la patología y permite detectar un pequeño grupo de pacientes respondedores a la administración crónica de bloqueantes de los canales de calcio, es opinión de los autores que, debido a la creciente accesibilidad a nuevas terapéuticas, es probable que el mismo pierda su relación costo-beneficio en el corto plazo.
El procedimiento se debe realizar por un profesional experimentado76, mediante la colocación de un catéter Swan-Ganz de triple luz, preferentemente por vía yugular interna, guiado con un intensificador de imágenes y deben registrarse: presión en aurícula derecha, presión media de arteria pulmonar, presión capilar pulmonar de enclavamiento, VMC y los diferentes cálculos derivados de las mediciones realizadas (resistencias vasculares, trabajo cardíaco, etc.)22,52,77,78.
La realización rutinaria de un cateterismo cardíaco izquierdo no está indicada en la evaluación de la HAP y sólo debe realizarse cuando se sospecha la coexistencia de cardiopatía y en aquellos pacientes con HP asociada a tromboembolismo pulmonar crónico que serán sometidos a una tromboendarterectomía pulmonar.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar

En los últimos años, los avances en el tratamiento de esta enfermedad nos permiten diseñar diversas estrategias terapéuticas.
Actualmente, el avance demostrado por los beneficios de los nuevos fármacos evaluados en estudios controlados y la infusión endovenosa continua de prostaciclinas (PGI2), inicialmente considerados como una etapa previa al trasplante, son parte de la indicación en el tratamiento habitual del paciente79, dejando para el último escalón terapéutico al trasplante pulmonar y cardiopulmonar; pero todos ellos con un objetivo claro, la mejoría de la calidad de vida y de la supervivencia de los pacientes con HAP80.
Lograr un tratamiento eficaz en HAP tiene como objetivo mejorar la calidad de vida, los síntomas, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia de los pacientes.
Las medidas generales para cualquier tipo de HP pueden ser consideradas en el tratamiento de la HAP. Un metaanálisis sobre 23 estudios randomizados en pacientes con HAP con un seguimiento de 14 semanas, informó reducción de la mortalidad (43%) y en las hospitalizaciones (61%) en los pacientes tratados con drogas especificas para el tratamiento de la HP en relación al grupo placebo81.

Medidas generales

Sostén psicosocial
El diagnóstico de esta enfermedad conlleva a los pacientes a cierto grado de aislamiento, por lo que la inserción de éstos y sus familiares a grupos de apoyo psicológico y social puede tener efectos positivos, evitando el impacto de situaciones negativas (depresión, ansiedad, falta de adherencia a la terapéutica instituida).
En Argentina, diversas agrupaciones de pacientes e instituciones sin fines de lucro brindan su apoyo desinteresado a pacientes portadores de esta patología [Ej.: Hipertensión Pulmonar Argentina www.hipertensionpulmonarargentina.org; Fundación Argentina de Asistencia al Paciente con EPOC y otras enfermedades relacionadas (FUNDEPOC) www.fundepoc.org; Fundación del Tórax www.fundaciontorax.org.ar], entre otras instituciones asistenciales que cuentan con programas de apoyo social y psicológico.

Actividad física
La inactividad física de pacientes portadores de patologías crónicamente invalidantes como la que nos ocupa termina en un desacondicionamiento muscular que limita aún más al paciente, confinándolo al reposo absoluto.
Un estudio reciente demostró un impacto positivo en pacientes con HAP que tomaron parte en programas de entrenamiento físico82. En casos avanzados de HAP el deterioro progresivo de la clase funcional resulta en una la pérdida de la masa muscular, por lo que programas de rehabilitación pueden resultar altamente beneficiosos.

Prevención de infecciones
La prevención de infecciones es considerada necesaria con el empleo de vacunas específicas (anti-neumocóccica, antiinfluenza, anti-hepatitis B)83.
Con el mismo objetivo, controles odontológicos y ginecológicos periódicos ayudarán a prevenir fenómenos infecciosos que pueden agravar el estado del paciente.

Embarazo
Según las guías y los consensos de expertos de la Sociedad Europea de Cardiología, el embarazo se asocia con una mortalidad del 30% al 50% en los pacientes con HAP84, por lo que es considerado una contraindicación en esta enfermedad.
Si bien, los anticonceptivos orales con contenido estrogénico tienen un efecto protrombótico, su utilización a bajas dosis asociado con anticoagulación oral puede disminuir el riesgo mayor de contraer un embarazo85. También, es importante recordar que los antagonistas de los receptores de endotelina (bosentán) pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales (noretisterona y etinil-estradiol)86.
Aquellos pacientes que decidan un embarazo o continuar con el mismo requieren un manejo especializado, con terapias adecuadas y en acuerdo entre el paciente, su familia, el médico de cabecera, el neumonólogo, el cardiólogo y el obstetra, considerando el alto riesgo de agravamiento de la patología y el riesgo de malformaciones que puede presentar el recién nacido como consecuencia de alguna de las medicaciones que recibe la paciente87,88.

Oxigenoterapia
Si bien no existen evidencias sobre la necesidad de oxígeno suplementario, tampoco en pacientes que usen como medio de transporte la vía área en vuelos prolongados, es conocido el efecto de la hipoxia prolongada por lo que, debería considerarse suplementos de oxígeno en pacientes clase funcional III-IV (NYHA)13.
La cirugía electiva es considerada de riesgo en estos pacientes. Si bien, no se conoce que tipo de anestesia genera menos riesgos, la epidural es probablemente mejor tolerada comparada con la anestesia general13. Su elección deberá basarse en la mantención de un adecuado volumen minuto evitando la hipotensión arterial.
La utilización de vasodilatadores inhalatorios o intravenosos como el óxido nítrico (ON) y las prostaciclinas pueden ser de utilidad ante la presencia de falla ventricular derecha perioperatoria, en caso de exacerbación de la hipertensión pulmonar37.

Fármacos inespecíficos

Tienen como objetivo mejorar los signos y síntomas resultados de la falla ventricular derecha y la hipoxemia.

Digitálicos
Si bien el efecto inotrópico positivo de la digital no es sumamente importante, los efectos sobre la frecuencia cardíaca y la hemodinamia en pacientes portadores de HP parecen ser beneficiosos, posiblemente debido a lasuma del efecto inotrópico positivo sobre el ventrículo derecho, mejorando el volumen minuto89.

Oxígeno
Aunque la administración de oxígeno ha demostrado disminuir la resistencia vascular pulmonar en pacientes con HAP, no hay estudios randomizados que avalen un efecto beneficioso a largo plazo1,90. La terapia con oxígeno ambulatorio puede ser considerada cuando hay evidencia de beneficio sintomático y episodios de desaturación con el ejercicio.

Diuréticos de asa
La congestión presente en los pacientes portadores de HP resulta generalmente en la utilización casi rutinaria de diuréticos de asa. Sin embargo, la falta de indicación y adecuada educación de los pacientes portadores de HP para la realización de una dieta hiposódica adecuada suele derivar en el abuso de los diuréticos de asa en este tipo de pacientes, siendo por todos conocida que la sobreactivación neurohumoral resultante de su no controlada utilización puede resultar perjudicial, ya que es conocido el incremento en la morbimortalidad de los pacientes portadores de falla de bomba relacionados con la dosis de este tipo de diuréticos91.
Por su parte, las guías recomiendan su utilización en pacientes con HP y falla del ventrículo derecho con signos y síntomas de congestión; ya que si bien no hay estudios randomizados, la experiencia ha demostrado mejoría sintomática en estos pacientes1,90.

Antialdosterónicos
La congestión en los pacientes con HP se acompaña de importante activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona. La administración de antialdosterónicos (espironolactona, eplerenona) no sólo contribuye al control de los efectos deletéreos que produce la sobreactivación del sistema neurohumoral, sino que posiblemente otorguen un efecto beneficioso adicional al actuar sobre la fibrosis, el remodelado vascular y ventricular al bloquear los efectos deletéreos de la aldosterona sobre sus receptores92,93.

Fármacos específicos

Son aquellos que actúan en los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad. En este grupo se encuentran los anticoagulantes orales, los bloqueantes cálcicos, los prostanoides, los antagonistas de la endotelina, los donantes de ON y los moduladores de la actividad del ON.

Anticoagulación oral
Desde el reporte de Fuster y colaboradores94 del uso de anticoagulación en pacientes con HAPI en el cual mostró una mayor supervivencia, han aparecido nuevas evidencias disponible acerca del beneficio de la anticoagulación oral en pacientes con HP en varios estudios retrospectivos, de los cuales algunos de ellos tuvieron resultados positivos94-96.

Bloqueantes cálcicos
En los años ’80 la utilización de los bloqueantes de los canales de calcio constituía una de las únicas terapéuticas disponibles para tratar de mejorar la signosintomatología de los pacientes portadores de HP97-101.
En el 3º simposio mundial de HP realizado en Venecia (Italia)28, se propuso que una respuesta positiva en la prueba de vasorreactividad pulmonar (PVRP) era predictora de respuesta a largo plazo de altas dosis de bloqueantes cálcicos basados en algunos estudios71,72,102; sin embargo, los beneficios hemodinámicos y de supervivencia reportados se observaron en un porcentaje reducido de pacientes (<10%) respondedores en la PVRP103.
Según expertos, los beneficios se observaron en estudios de pacientes con HAPI, no así en otras formas de HP en los cuales el beneficio de altas dosis de estas drogas no fue establecido104, pero su escasa aplicabilidad podría perder importancia, según opinión de los autores, basados en la mayor accesibilidad a diferentes terapéuticas específicas más efectivas disponibles en la actualidad (Figura 1).



Figura 1. Indicación terapéutica para la hipertensión arterial pulmonar en base a clase funcional y prueba de vasorreactivisas pulmonar.
CF: clase funcional. IV: intravenoso. PVRP: prueba de vasorreactividad pulmonar.

Prostanoides
La prostaglandina I2 es un potente relajante del músculo liso vascular, de corta duración. Es liberada por el endotelio y las plaquetas y posee además interesantes efectos antimitogénico y antiagregante105. Se han sintetizado actualmente varios análogos de la prostaglandina que poseen propiedades similares al compuesto madre, pero diferentes vías de administración que tienden a facilitar su aplicación clínica (Figura 1).
Su utilización se remonta a los beneficios obtenidos mediante el uso continuo de una prostaciclina endovenosa (epoprostenol) que demostró mejorar los síntomas y el pronóstico de los pacientes en clase funcional avanzada (III-IV de la NYHA) portadores de HAP de diferente etiología106. Si bien, la administración endovenosa de epoprostenol mejora los síntomas, la capacidad al ejercicio y el estado hemodinámico de los pacientes con HAP, el aumento en la supervivencia sólo se observó en los pacientes con HAPI107.
La administración endovenosa del epoprostenol requiere del implante de un catéter en forma permanente, y la utilización de una bomba de infusión continua ambulatoria, dando lugar a diversos efectos colaterales y serias complicaciones que limitan su utilización108-110.
Los inconvenientes que presenta la administración intravenosa continua motivaron el progreso en la investigación cuyos avances determinan la aplicación actual en forma más segura y con semejante eficacia de análogos más estables por vía inhalatoria (iloprost109,111-114 o treprosti
nil115-117) y subcutánea continua (treprostinil)118-123 y que continúan hacia el desarrollo de formulaciones por vía oral (beraprost124 o treprostinil125), cuya eficacia en el largo plazo aun está en estudio124.

Antagonistas del receptor de endotelina 1
La endotelina-1 (ET-1) es un poderoso agente vasoconstrictor. Ejerce su efecto a través de la estimulación de uno de sus receptores (ET-Ar). La estimulación de estos receptores tipo A de la ET produce también un importante efecto en la estructura del vaso sanguíneo al promover la proliferación del musculo liso vascular.
Por otra parte, la estimulación de los receptores tipo B de endotelina (ET-Br) induce la vasodilatación.
Las investigaciones tendientes a la utilización de esta vía terapéutica en el tratamiento de la HP tuvieron sus inicios en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con la utilización de un antagonista de la ET-1 con efecto sobre ambos receptores (bosentán). Dichos estudios no progresaron debido al hallazgo de efectos tóxicos a nivel hepático que limitaban su utilización masiva126-130, pero los hallazgos iniciales motivaron su investigación en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, abriendo el campo a una nueva terapéutica para esta patología131-133.
Existen actualmente dos tipos de antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ARE) disponibles, que están siendo utilizados en diferentes tipos de la clasificación de hipertensión pulmonar y en diferentes estadios de las mismas: aquellos con acción sobre ambos receptores (ET-Ar y ET-Br) como bosentán134-144 (ARE no selectivo) y aquellos con acción predominante sobre el receptor tipo A (ARE selectivo) como ambrisentán145-150, darusentán151-156 y sitaxsentán157-161.

Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE-5) actúan a nivel pulmonar interfiriendo en la acción de la fosfodiesterasa (PDE-5) que degrada el guanosin monofosfato cíclico (GMPc), molécula por cuyo intermedio ejerce su efecto vasodilatador el ON162. El ON se une a los receptores de la enzima guanilatociclasa, provocando el incremento de los niveles de GMPc y la consecuente relajación del musculo liso.
Sildenafil es un potente inhibidor selectivo de la PDE-5. Su estructura molecular es similar a la del GMPc, compitiendo por la unión de ésta a la PDE-5 y dando como resultado un incremento de los niveles de GMPc.
Este tipo de fármaco, investigado en sus inicios por su efecto antihipertensivo163, demostró su utilidad en la disfunción sexual masculina164,165 y, posteriormente, en el tratamiento de la hipertensión pulmonar166-168.
Los iPDE-5, como sildenafil, producen una disminución de la PAPm y se han observado beneficios adicionales cuando se lo combina con ON169-171 o iloprost inhalado168,172-176.
Los principios activos como tadalafil y vardenafil poseen el mismo mecanismo de acción que sildenafil, pero su efecto es más prolongado177.
Recientes estudios avalan la utilización de tadalafil para el tratamiento de la HAP, la cual posee la ventaja de su mayor duración de acción178-182. La droga es administrada una vez al día y demostró mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida en pacientes portadores
de HAP182,183. Efectos similares han sido descriptos recientemente con la utilización de vardenafil184.

Donantes de ON
En los años 70, fueron descubiertos los efectos vasodilatadores de la liberación del ON mediante la relajación de la capa muscular de los vasos sanguíneos.
En los 80, los hallazgos en el cuerpo humano de pequeñas cantidades de ON a partir de L-arginina ayudan a comprender el mecanismo de acción de diversos nitratos empleados como relajantes del músculo liso.
Todos estos hallazgos culminaron en el año 1988, con un merecido premio Nobel compartido de Fisiología y Medicina a tres estadounidenses, el químico Robert Furchgott, al médico farmacólogo Ferid Murad y el farmacólogo Louis J. Ignarro.
El ON se sintetiza por intermedio de la acción de una enzima, la óxido nítrico sintasa (ONS), a partir de un aminoácido: L-arginina, produciendo ON y L-citrulina, ante la presencia de una coenzima, la nicotinamida adeníndinucleótido fosfato reducido o NAD-fosfato reducido (NADPH) y oxígeno.
El ON es producido por una amplia variedad de tipos celulares entre las que se encuentran las células endoteliales.
En condiciones fisiológicas, existen 3 tipos de ONS, las calcio dependientes (cNOS) presentes en el endotelio y neuronas y la inducible e independiente del calcio (iONS)
Cuando el ON es producido en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, funciona como regulador paracrino; difunde al interior de las células musculares lisas, donde induce la producción de GMPc (guanosin monofosfato cíclico) por la enzima guanilato ciclasa, relajando la musculatura vascular y produciendo vasodilatación.

L-Arginina
Como comentáramos, al ser la L-arginina el sustrato del ON, posee una fundamentación para su uso en el tratamiento de la HAP185-187; además, estudios recientes evidencian la promoción de angiogénesis producida por la administración de L-arginina en pulmones hipóxicos, lo que avalaría también su utilidad188.

Estatinas
Si bien las estatinas no son utilizadas regularmente para el tratamiento de la HP, se ha encontrado que la simvastatina mejora la transmisión de señal del receptor tipo 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR-2) implicada en el remodelado vascular, mejorando la función endotelial e induciendo apoptosis en las lesiones proliferativas vasculares pulmonares189.
La estabilización de la función endotelial atribuida a las estatinas se sumarían a su efecto sobre la prevención de la degradación de la ONS, estabilizando el mRNA del mismo y a su efecto antimitogénico en el músculo liso vascular190,191.

Combinación de drogas
La combinación de drogas constituye una opción en los pacientes que no responden a la terapia con una droga. Numerosos estudios han sido publicados con posibles combinaciones, la asociación de inhibidores de la fosfodiesterasa y/o antagonista de los receptores de endotelina y/o prostanoides constituye una de las prácticas más habituales en la terapia actual (Figura 1), dependiendo de la tolerancia, la clase funcional y los efectos adversos.
En la Figura 1, se puede observar la secuencia práctica que se aplica en la mayoría de los casos sumando o agregando terapéuticas con la finalidad de mejorar la clase funcional, la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes.

Conclusiones

Los estudios clínicos y la actividad científica por parte de expertos han permitido y permiten ampliar los conocimientos acerca de los mecanismos fisiopatológicos y el desarrollo de la hipertensión pulmonar. Si bien, el diagnóstico y tratamiento continúa siendo complejo y el pronóstico de los pacientes sombrío, las nuevas estrategias para lograr un diagnóstico precoz facilitarán un inicio temprano de las diferentes drogas como alternativa terapéutica y nos posibilitarán mantener una actitud positiva acerca de futuros resultados.
Consideramos en nuestra revisión desarrollar conceptos y brindar información con el objetivo de lograr el diagnóstico precoz de los pacientes, iniciar terapéuticas tempranas, y realizar la correcta derivación a centros de referencia para ser asistidos por equipos multidisciplinarios en casos seleccionados.

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